一种索非布韦中间体的纯化方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及索非布韦中间体，尤其涉及一种索非布韦中间体的纯化方法。
【背景技术】
[0002] 索非布韦是美国吉利德科学公司新研发的抗丙肝专利药物，是首个获批可用于丙 型肝炎全口服治疗方案的药物，其治愈率可达90 %以上。
[0003] 现有技术已经提供了诸多有关索非布韦的制备方法，在这些方法中，所涉及的最 为关键的中间体如式I所示：
[0005] 然而，本领域技术人员了解的是，在制备索非布韦中间体的过程中不仅会得到如 式I所示的氟代索非布韦中间体，即待获得的目标物，还会同时得到如式Π 所示的氯代索非 布韦中间体，即待除去的副产物。由于目标物和副产物不仅结构相似，而且化学性质也非常 相似，因此，目前为止还没有一种有效的纯化方法可有效地将二者分离开，这不仅影响了索 非布韦中间体的纯度，还进一步影响了最终所得到的索非布韦的纯度及其收率。
【发明内容】
[0006] 本发明提供了一种索非布韦中间体的纯化方法，可获得高纯度的索非布韦中间 体，进而获得高纯度的索非布韦并有效提高索非布韦的收率。
[0007] 为达到上述目的，本发明采用如下技术方案：
[0008] 本发明提供一种索非布韦中间体的纯化方法，所述纯化方法包括：
[0009] 将索非布韦中间体粗品溶解于极性有机溶剂中，在钯催化剂或镍催化剂下，通入 氢气，得到第一粗品，或者，
[0010] 将索非布韦中间体粗品溶解于非质子性有机溶剂中，加入氟化试剂，得到第二粗 品；
[0011] 对所述第一粗品或所述第二粗品进行重结晶，得到纯化的索非布韦中间体。
[0012] 本发明提供了一种索非布韦中间体的纯化方法，与现有技术中多直接利用重结晶 法对索非布韦中间体进行纯化相比，本发明所提供的方法可获得高纯度的索非布韦中间 体，进而获得高纯度的索非布韦并有效提高索非布韦的收率。此外，本发明所述方法的操作 过程更为简单、便捷。
【附图说明】
[0013] 图1为本发明实施例提供的索非布韦中间体的纯化方法的流程图。
【具体实施方式】
[0014] 下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完 整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于 本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他 实施例，都属于本发明保护的范围。
[0015] 本发明实施例提供一种索非布韦中间体的纯化方法，如图1所示，所述纯化方法具 体可以包括以下步骤：
[0016] 步骤S1、将索非布韦中间体粗品溶解于极性有机溶剂中，在钯催化剂或镍催化剂 下，通入氢气，得到第一粗品，或者，
[0017] 将索非布韦中间体粗品溶解于非质子性有机溶剂中，加入氟化试剂，得到第二粗 品。
[0018] 在本步骤中，所述索非布韦中间体粗品包括如式I所示的氟代索非布韦中间体以 及如式Π 所示的氯代索非布韦中间体，二者的化学结构及化学性质均较为相似。
[0020]需要说明的是，本发明的主旨在于纯化氟代索非布韦中间体--索非布韦制备过程 中所涉及的关键中间体。其中，氟代索非布韦中间体在本申请的以下实施例中也可被称为 目标物，为简便起见，以下简称为氟代中间体;氯代索非布韦中间体在本申请的以下实施例 中也可被称为副产物，即待被纯化除去的化合物，为简便起见，以下简称为氯代中间体。 [0021 ]首先，在本步骤中，以索非布韦中间体粗品为起始物，将其溶解于极性有机溶剂 中，然后加入钯催化剂或镍催化剂，通入氢气，在常压下反应4~10小时，这样，在该反应条 件下，可以使氢很好地选择性取代氯，从而将氯代中间体转化为与氟代中间体具有不同化 学性质的其它物质。随后，过滤去除催化剂等固体、减压浓缩即可得到第一粗品，即第一粗 品中包含氟代中间体和反应后得到的所述与氟代中间体具有不同化学性质的其它物质。 [0022]或者，以索非布韦中间体粗品为起始物，将其溶解于非质子性有机溶剂中，加入氟 化试剂，加热至回流反应，这样可将氯代中间体转化为氟代中间体。随后，过滤去除不溶物， 减压浓缩得到第二粗品，即第二粗品中包含氟代中间体。
[0023] 步骤S2、对第一粗品或第二粗品进行重结晶，得到纯化的索非布韦中间体。
[0024] 在对上述目标物及副产物进行纯化时，现有技术中通常使用的纯化方法多为重结 晶法、柱层析、色谱等纯化方法，但由于柱层析、色谱等纯化方法操作繁琐，在很大程度上会 降低氟代中间体的收率，因此多会选择利用重结晶法进行纯化。但由于氟代中间体和氯代 中间体不论是在化学结构上还是在化学性质上，二者都非常相似，因此，在利用重结晶法对 氟代中间体进行纯化时，也很难将氯代中间体去除完全，从而导致所得的氟代中间体的纯 度很难达到99 %或99 %以上。
[0025]本发明实施例提供了一种索非布韦中间体的纯化方法，首先在极性有机溶剂中， 在钯催化剂或镍催化剂的作用下，通入氢气将氯代中间体转化为与氟代中间体具有不同化 学性质的其它物质，或者在非质子性有机溶剂中，在氟化试剂的作用下直接将氯代中间体 转化为氟代中间体，可彻底除去氯代中间体。该纯化方法不仅可获得高纯度的氟代中间体， 而且操作还更为简单、便捷。
[0026]在本发明一实施例中，适用的极性有机溶剂可以为乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、甲 苯、正丁醇中的至少一种，优选可以为乙酸乙酯或乙腈。可以理解的是，关于极性有机溶剂 的用量，只要能够将氟代中间体充分溶解即可，一般来说，每lg的氟代中间体大体可使用2 ~4ml的极性有机溶剂，本发明在此不作具体限定。
[0027] 在本发明另一实施例中，适用的催化剂可以是钯催化剂或镍催化剂。可选地，所述 钯催化剂可以为负载型钯催化剂，所述镍催化剂可以为兰尼镍催化剂。
[0028] 在本发明一优选实施例中，负载型钯催化剂可以为钯碳催化剂，其中，以质量分数 计，钯碳催化剂的钯金属含量优选可以为5%~10%，例如5.5%、6%、8%、9%、10%等。在 该金属含量下，能够使钯碳催化剂在氯代中间体的氢化过程具有更高的催化选择性，从而 将氯代中间体全部转化为与氟代中间体在化学性质上具有差异的其它物质。
[0029]在本发明又一实施例中，适用的非质子性有机溶剂具体可以为乙腈、二氧六环、二 甲基亚砜和二甲基甲酰胺中的至少一种，优选可以为乙腈。可以理解的是，关于非质子性有 机溶剂的用量，只要能够将氟代中间体充分溶解即可，一般来说，每lg的氟代中间体可以使 用2~4ml的非质子性有机溶剂，本发明在此不作具体限定。
[0030] 在本发明又一实施例中，适用的氟化试剂可以是无机氟代物，例如氟化钠、氟化 钾、氢氟酸等;也可以是有机氟化物，如四丁基氟化铵、二乙胺基三氟化硫等。其中，以索非 布韦中间体粗品的摩尔量计，氟化试剂的用量可以为1 % -1 〇 %，优选可以为1 % -5 %，例如 可以为1%、2%、3%、4%、5%等。
[0031] 在步骤S1中，为了能够更好地确定反应进程，可利用高效液相色谱(HPLC)实时监 控所述索非布韦中间体粗品中的氯代索非布韦中间体的含量，直至所述氯代索非布韦中间 体全部除去。
[0032]具体来说，氯代中间体的吸收峰的相对保留时间（RRT)为1.05，当RRT = 1.05的吸 收峰完全消失时即可视为氯代中间体已被完全除去，也就是说，氯代中间体已全部转化成 了另一物质，此时可停止反应。
[0033]可以理解的是，对于所采用的色谱条件，在实际操作中，本领域技术人员可根据已 知的常规色谱条件进行选择，本发明在此不作具体限定。
[0034] 在本发明一可选实施例中，在通入氢气之前可加入适量的碱，以便吸收反应过程 中生成的氯化氢，从而加快反应速度。
[0035] 所述碱可以是有机碱，例如胺类化合物、醇的碱金属盐等;也可以是无机碱，例如 碳酸钠、氢氧化钠等。可以理解的是，本实施例并不对所用的碱做具体限定，本领域技术人 员可根据实际需求进行相应的选择。其中以起始物索非布韦中间体粗品的质量计，碱的添 加量可以为1%~5%，例如1%、2%、3%、4%、5%等。
[0036] 在本发明另一可选实施例中，在加入氟化试剂后，可以加入相转移催化剂，以便加 快反应速度。其中，适用的相转移催化剂可以为18-冠-6、三苯基氯化膦等。
[0037] 在步骤S2中，可以利用异丙醇对第一粗品或第二粗品进行重结晶。具体可以为:将 第一粗品或第二粗品加入到异丙醇中，然后加热回流至固体全部溶解;随后进