一种催化不对称氧化硫醚制备手性亚砜的方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于有机合成领域，具体涉及一种不对称氧化硫醚制备手性亚砜的方法。
【背景技术】
[0002] 光学纯的亚砜是一种重要的手性辅剂，广泛应用于不对称合成中，如不对称 Michael加成反应，羰基的还原反应以及Diels-Alder反应等。同时光学纯的亚砜也 是许多药物的活性基团，它们在合成具有生物活性化合物方面的应用也十分广泛，如一 些在市场上热销药物莫达非尼、舒林达克和埃索拉唑等。在过去的几十年中，研究者们 在发展各种制备光学纯亚砜的方法方面做出了很大的努力，主要有生物方法和化学方 法。生物亚砜化方法包括酶、微生物等制备手性亚砜，具有底物专一性、高效、绿色等优 点，但生物酶或微生物因稳定性差、价格高、以及底物范围比较窄等方面的不足，其应用 受到限制。化学方法分为手性辅剂诱导、拆分和不对称催化氧化等方法，迄今为止，其 中硫醚的不对称氧化是制备手性亚砜最具有实用性的方法。1984年，Kagan使用改良 的Sharpless环氧化催化剂首次实现了硫醚的不对称氧化（Synthesis, 1984, 325-326 ; Tetrahedron Letters, 1984, 25, 1049-1052)，之后，研究者们对这一领域进行了广泛深 入的研究，开发了一系列基于金属钛，钥;，错，铁，铜等催化体系（Tanaka，T. ;Saito，B.; Katsuki,T. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 3259 ;Bolm，C. ；Bienewald, F. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1996, 34, 2640 ;Egami，H. ;Katsuki，T. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 8940 ; 0，Mahony，G. E. ;Ford，A. ;Maguire，A. R. J. Org. Chem. 2012, 77, 3288 ;Matsumoto, K.; Yamaguchi，T. ;Katsuki，T. Chem. Commun. 2008, 1704.)，并且实现了一些简单的底物如芳基 烷基硫醚的转化，但是对于环、大位阻或长链类硫醚这些具有挑战的底物的进展却很缓慢， 直到最近，受金属卟啉的启发，Gao使用一种手性四齿氮有机配体和金属锰化合物形成的络 合物为催化剂，双氧水为氧化剂，成功实现了大位阻、长链或者支链类具有挑战的底物的转 化（Dai，W. ;Li，J. ;Chen，B. ;Li，G. ;Lv，Y. ;Wang，L. ;Gao，S.0rg.Lett.2013，15,5658)，S 而，该催化体系是在非环境友好的溶剂二氯甲烷中进行，且需要使用大大过量的双氧水，并 且产物中含有大量的砜类副产，给产品的分离和纯化带来了很大的困难。这些问题的存在 大大增加了手性亚砜的合成成本，限制了硫醚不对称氧化反应的工业生产。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的在于提供一种高效，环境友好，反应条件温和且产品易分离纯化的 催化硫醚不对称氧化反应合成手性亚砜的新方法。
[0004] 为达到上述目的，本发明采用的技术方案：
[0005] 在混合溶剂中，底物为硫醚，以手性四齿有机配体和金属锰化合物原位生成的络 合物为催化剂，过氧化氢的水溶液为氧源，加入有机酸添加剂，进行不对称氧化反应，得到 手性亚砜。
[0006] 本发明所述的混合溶剂为异丙醇、乙醇、正丁醇、叔丁醇和乙腈中的两种，任意二 者体积比为5:1~1:20 ;
[0007] 优选为乙腈和异丙醇的混合溶剂，乙腈和异丙醇体积比为1:2。
[0008] 本发明所述的有机酸添加剂为2, 2-二甲基丁酸、环己基甲酸、金刚烷甲酸、异戊 酸、2-乙基丁酸或2-乙基己酸中的一种或两种以上，优选为金刚烷甲酸。
[0009] 本发明所述氧源采用的是过氧化氢水溶液，过氧化氢的质量浓度为15wt%~ 70wt% ;过氧化氢的质量浓度优选为30wt%~50wt%。
[0010] 本发明所述锰化合物为三氟甲磺酸锰[Mn(0Tf)2];
[0011] 所述的手性四齿有机配体是手性四齿氮有机配体，具有如下结构，
[0012]
[0013] 其中分别为氢、烷基、芳基、芳基烷基或烷氧基中的一种或两种以上，
[0014] 烷基分子式为CnH2n+1，η = 1-5的整数；
[0015] 芳基烷基分子式为C6H5CnH 2n+1，η = 1-5的整数；
[0016] 烷氧基分子式为0CnH2n+1，η = 1-5的整数；
[0017] 其中1^、1?2、1?3可相同或不同；父为0、3或叱
[0018] 手性四齿有机配体与锰化合物的摩尔比为1:1 ;
[0019] 手性四齿有机配体与底物硫醚的摩尔比为1:2000~1:10,优选1:200~1:50 ;
[0020] 过氧化氢水溶液中的过氧化氢与底物硫醚的摩尔比为1:1~2:1，优选为1. 2:1 ;
[0021] 底物硫醚与有机酸添加剂的摩尔比为1:10~1000:1，优选1:1~10:1。
[0022] 反应时间为0· 1-5. 0h，优选时间为1-2h ;
[0023] 反应温度为-50°c~30°C，反应温度优选为-30~0°C。
[0024] 所述硫醚为R4-S_R5，其中R4、R 5分别选自C6 12的芳基、C6 12的芳基甲基、或Q 6烷 基中的一种或两种以上；
[0025] C6 12芳基或C6 12的芳基甲基的芳基上不带有取代基或者是芳基上带有1-5个取代 基，取代基为卤素 、G 4烷基、Q 4烷氧基、C2 5的烷氧基撰基、硝基或-CN中的一种或两种以 上；
[0026] C16烷基上不带有取代基或者是带有1-6个取代基，取代基为卤素、硝基、羟基 或-CN中的一种或两种以上。
[0027] 获得的产物手性亚砜为 其中R4、R 5分别选自C6 12的芳基、C6 12的芳基甲 基、或G 6烷基中的一种或两种以上；
[0028] C6 12芳基或C6 12的芳基甲基的芳基上不带有取代基或者是芳基上带有1-5个取代 基，取代基为卤素 、G 4烷基、Q 4烷氧基、C2 5的烷氧基撰基、硝基或-CN中的一种或两种以 上；
[0029] C16烷基上不带有取代基或者是带有1-6个取代基，取代基为卤素、硝基、羟基 或-CN中的一种或两种以上。
[0030] 由于上述技术的运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：
[0031] 1.使用的反应溶剂更加绿色；
[0032] 2.催化剂和过氧化氢的用量减少，生产成本大大降低；
[0033] 3.硫醚的转化率高，对映选择性好，反应条件温和。
[0034] 本发明成功实现了硫醚到手性亚砜的转化，且收率与立体选择性较高，并且具有 清洁，反应条件温和，高转化率和对映选择性。具有工业前景。
【具体实施方式】
[0035] 下面通过一些实施例详细说明本发明的具体实施步骤，不应将这些实施例当作本 发明范围限制。
[0036] 实施例1
[0037] 反应条件的考察
[0038] 在一反应瓶中加入 Mn (OTf) 2 (2. Omg, 0· 0042mmol)，配体（0· 0042mmol)和乙 腈（0.5mL)，此反应混合物在室温下搅拌6h。然后依次加入异丙醇（lmL)，苯甲硫醚 (52.011^，0.42臟〇1)和羧酸添加剂（0.42臟〇1)，降低反应温度至-101：，快速滴加50%的双 氧水（34. 3mg，0. 51mmol)，维持此温度反应2h，反应结束，加入饱和NaHC03溶液（lmL)，乙酸 乙酯萃取（10mL X 3)，减压浓缩，柱层析分离的产品。
[0039] 以苯基甲基硫醚为模型底物对反应条件进行优化，结果如下表。
[0040] 在实施例中手性四齿有机配体是手性四齿氮有机配体，具体为如下结构式，
[0043] 表1.有机酸添加剂种类和用量考察
[0044]
[0046] 结论：通过对酸添加剂的考察，我们发现随着羧酸立体位阻的增加，亚砜产率和立 体选择性都会有所增加，当使用含氮杂环羧烟酸时，亚砜的产率和立体选择性都急剧下降， 可能是由于含氮羧酸容易与金属活性中心配位，阻止硫醚与金属活性中心接触，另外使用 手性羧酸，并不能提高亚砜的产率和立体选择性，因此我们最终确定金刚烷甲酸为最佳酸 添加剂，其与底物的比例为1:5。
[0048] 表2.溶剂考察
[0051] 结论：当使用单一溶剂时，由于质子性溶剂能够将反应生成的亚砜从金属活性中 心置换下来，防止亚砜进一步生成砜副产物，所以质子性溶剂的结果明显好于非质子性溶 剂，使用混合溶剂时，亚砜的产率和立体选择性进一步提高，其中混合溶剂乙腈和异丙醇， 体积比为1:2时，能得到最佳结果。
[0053] 表3.有机配体的考察
[0054]
[0056] 结论：溶剂为乙腈和异丙醇、体积比为1 :2的混合溶剂，过氧化氢与底物硫醚的摩 尔比为1. 1 :1~1. 2 :1，反应温度为-20°C时结果最好，不同结构的手性四齿氮有机配体 的反应结果不同，L2的结果好于其他配体。
[0057] 2a为无色油状液体，硅胶柱层析分离（甲醇：二氯甲烷=20 :80 (体积比）） (88 % 收率，90 % ee)。4 NMR(400MHz，CDC13) S7.55(lH，dd，J 8.1，0.9)，7.42(lH，t，J 7. 6), 7. 36 (1H, d, J 8. 3), 7. 31 (1H, s), 7. 23 (1H, d, J2. 3), 6