一种格列本脲中间体4-乙酰乙氨基苯磺酰胺的合成工艺的利记博彩app
【技术领域】
[0001 ]本发明涉及药物中间体的合成工艺，具体涉及一种格列本脲中间体4-乙酰乙氨基苯磺酰胺的合成工艺。
【背景技术】
[0002]格列本脲，化学名称为:N-[2-[4-[[[(环己氨基)羰基]氨基]磺酰基]苯基]乙基]-2-甲氧基-5-氯苯甲酰胺，属于第二代磺酰脲类口服降糖药，主要适用于单用饮食控制疗效不满意的轻、中度Π型糖尿病，病人胰岛B细胞有一定的分泌胰岛素功能，并且无严重的并发症。格列本脲通过增加门静脉胰岛素水平或对肝脏直接作用，抑制肝糖原分解和糖原异生作用，肝生成和输出葡萄糖减少，口服吸收快，蛋白结合率高达95%，口服后2?5小时血药浓度达峰值，持续作用24小时。作为临床应用较早代表药物，格列本脲已被列入国家基本药物。
[0003]格列本脲的制备工艺复杂，需要进行多步反应合成。4-乙酰乙氨基苯磺酰胺是合成格列苯脲的重要中间体，提高该步反应的收率及中间纯度对格列本脲的合成有重要的意义。
【发明内容】
[0004]本发明要解决的技术问题是提供一种格列本脲中间体4-乙酰乙氨基苯磺酰胺的合成工艺。
[0005]本发明的技术方案为一种格列本脲中间体4-乙酰乙氨基苯磺酰胺的合成工艺，其特征在于包括以下几个步骤:
[0006](I)乙酰苯乙胺酰化物粗品的制备
[0007]向反应罐中加入一定量的醋酐，加热至100?110°C，滴加一定量的苯乙胺，2h滴加完毕，于100?110°C保温3h，保温结束后，将反应产物于110?120°C蒸馏，得蒸馏粗品，将蒸馏粗品干燥后得到乙酰苯乙胺酰化物粗品，该步骤中苯乙胺与醋酐进行酰基化反应；
[0008](2)乙酰氨基苯磺酰氯的制备
[0009]向反应罐中加入一定量的氯磺酸和乙酰苯乙胺酰化物粗品，升温至25?30°C保温3h，继续升温至45?50°C保温3h，然后降温至5°C以下保温lh，甩滤得到磺酰氯湿品。该步骤中，乙酰苯乙胺酰化物与氯磺酸进行氯磺化反应；
[0010](3)4-乙酰乙氨基苯磺酰胺的制备
[0011]向反应罐中加入一定量的氨水，降温至O?1°C，加入一定量的磺酰氯湿品，升温至20?25°C保温2h，继续升温至35?40°C保温2h，然后降温至20°C，甩滤，将粗品干燥后得到4-乙酰乙氨基苯磺酰胺。
[0012]进一步，所述步骤(I)中，苯乙胺与醋酐的质量比为1:1.05?1.10，其中醋酐的用量不能过多，否则可能发生进一步取代反应。
[0013]进一步，所述步骤(2)中，乙酰苯乙胺酰化物与氯磺酸的质量比为1:4?5。
[0014]进一步，所述步骤(3)中，氨水与磺酰氯湿品的质量比为1:1.2?1.4。
[0015]进一步，所述步骤(3)中，所得到4-乙酰乙氨基苯磺酰胺的收率为55?60%。
[0016]本发明的有益效果在于:通过改变各反应物的配比及反应条件，提高格列本脲中间体4-乙酰乙氨基苯磺酰胺的收率，进而提高格列本脲的收率。
【具体实施方式】
[0017]下面结合实施例对本发明的【具体实施方式】做出简要说明。
[0018]实施例一
[0019](I)乙酰苯乙胺酰化物粗品的制备
[0020]向反应罐中加入醋酐26kg，加热至100?110°C，滴加苯乙胺28kg，2h滴加完毕，于105°C保温3h，保温结束后，将反应产物于110°C蒸馏，得蒸馏粗品，将蒸馏粗品干燥后得到乙酰苯乙胺酰化物粗品42kg;
[0021](2)乙酰氨基苯磺酰氯的制备
[0022]向反应罐中加入氯磺酸183kg、乙酰苯乙胺酰化物粗品42kg，升温至25°C保温3h，继续升温至45°C保温3h，然后降温至5°C以下保温Ih，甩滤得到磺酰氯湿品75kg;
[0023](3)4-乙酰乙氨基苯磺酰胺的制备
[0024]向反应罐中加入氨水100kg，降温至O?10°C，加入磺酰氯湿品75kg，升温至25°C保温2h，继续升温至35°C保温2h，然后降温至20°C，甩滤，将粗品干燥后得到4-乙酰乙氨基苯磺酰胺33kg，收率为58.95 %。
[0025]实施例二
[0026](I)乙酰苯乙胺酰化物粗品的制备
[0027]向反应罐中加入醋酐26kg，加热至100?110°C，滴加苯乙胺28.5kg，2h滴加完毕，于110°C保温3h，保温结束后，将反应产物于110°C蒸馏，得蒸馏粗品，将蒸馏粗品干燥后得到乙酰苯乙胺酰化物粗品42.5kg;
[0028](2)乙酰氨基苯磺酰氯的制备
[0029]向反应罐中加入氯磺酸205kg、乙酰苯乙胺酰化物粗品42.5kg，升温至25°C保温3h，继续升温至50°C保温3h，然后降温至5°C以下保温lh，甩滤得到磺酰氯湿品76kg;
[0030](3)4-乙酰乙氨基苯磺酰胺的制备
[0031]向反应罐中加入氨水95kg，降温至O?10°C，加入磺酰氯湿品76kg，升温至25°C保温2h，继续升温至35°C保温2h，然后降温至20°C，甩滤，将粗品干燥后得到4-乙酰乙氨基苯磺酰胺34kg，收率为59.64 %。
[0032]实施例三
[0033](I)乙酰苯乙胺酰化物粗品的制备
[0034]向反应罐中加入醋酐26kg，加热至100?110°C，滴加苯乙胺27.5kg，2h滴加完毕，于105°C保温3h，保温结束后，将反应产物于110°C蒸馏，得蒸馏粗品，将蒸馏粗品干燥后得到乙酰苯乙胺酰化物粗品41kg;
[0035](2)乙酰氨基苯磺酰氯的制备
[0036]向反应罐中加入氯磺酸185kg、乙酰苯乙胺酰化物粗品41kg，升温至25°C保温3h，继续升温至45°C保温3h，然后降温至5°C以下保温Ih，甩滤得到磺酰氯湿品73kg;
[0037](3)4-乙酰乙氨基苯磺酰胺的制备
[0038]向反应罐中加入氨水105kg，降温至O?10°C，加入磺酰氯湿品73kg，升温至25°C保温2h，继续升温至35°C保温2h，然后降温至20°C，甩滤，将粗品干燥后得到4-乙酰乙氨基苯磺酰胺30kg，收率为55.56 %。
[0039]实施例四
[0040](I)乙酰苯乙胺酰化物粗品的制备
[0041 ]向反应罐中加入醋酐26kg，加热至100?110°C，滴加苯乙胺28kg，2h滴加完毕，于100°C保温3h，保温结束后，将反应产物于110°C蒸馏，得蒸馏粗品，将蒸馏粗品干燥后得到乙酰苯乙胺酰化物粗品41.5kg;
[0042](2)乙酰氨基苯磺酰氯的制备
[0043]向反应罐中加入氯磺酸170kg、乙酰苯乙胺酰化物粗品41.5kg，升温至25°C保温3h，继续升温至45°C保温3h，然后降温至5°C以下保温lh，甩滤得到磺酰氯湿品74kg;
[0044](3)4-乙酰乙氨基苯磺酰胺的制备
[0045]向反应罐中加入氨水100kg，降温至O?10°C，加入磺酰氯湿品74kg，升温至25°C保温2h，继续升温至35°C保温2h，然后降温至20°C，甩滤，将粗品干燥后得到4-乙酰乙氨基苯磺酰胺32kg，收率为57.32%。
[0046]以上对本发明的一个实施例进行了详细说明，但所述内容仅为本发明的较佳实施例，不能被认为用于限定本发明的实施范围。凡依本发明申请范围所作的均等变化与改进等，均应仍归属于本发明的专利涵盖范围之内。
【主权项】
1.一种格列本脲中间体4-乙酰乙氨基苯磺酰胺的合成工艺，其特征在于包括以下几个步骤: (1)乙酰苯乙胺酰化物粗品的制备 向反应罐中加入一定量的醋酐，加热至100?110°C，滴加一定量的苯乙胺，2h滴加完毕，于100?110°C保温3h，保温结束后，将反应产物于110?120°C蒸馏，得蒸馏粗品，将蒸馏粗品干燥后得到乙酰苯乙胺酰化物粗品； (2)乙酰氨基苯磺酰氯的制备 向反应罐中加入一定量的氯磺酸和乙酰苯乙胺酰化物粗品，升温至25?30°C保温3h，继续升温至45?50°C保温3h，然后降温至5°C以下保温Ih，甩滤得到磺酰氯湿品； (3)4-乙酰乙氨基苯磺酰胺的制备 向反应罐中加入一定量的氨水，降温至O?10°C，加入一定量的磺酰氯湿品，升温至20?25°C保温2h，继续升温至35?40°C保温2h，然后降温至20°C，甩滤，将粗品干燥后得到4-乙酰乙氨基苯磺酰胺。2.根据权利要求1所述一种格列本脲中间体4-乙酰乙氨基苯磺酰胺的合成工艺，其特征在于:所述步骤(I)中，苯乙胺与醋酐的质量比为1:1.05?1.10。3.根据权利要求1或权利要求2所述一种格列本脲中间体4-乙酰乙氨基苯磺酰胺的合成工艺，其特征在于:所述步骤(2)中，乙酰苯乙胺酰化物粗品与氯磺酸质量比为1:4?5。4.根据权利要求1或权利要求2所述一种格列本脲中间体4-乙酰乙氨基苯磺酰胺的合成工艺，其特征在于:所述步骤(3)中，氨水与磺酰氯湿品的质量比为1:1.2?1.4。5.根据权利要求1或权利要求4所述一种格列本脲中间体4-乙酰乙氨基苯磺酰胺的合成工艺，其特征在于:所述步骤(3)中，所得到4-乙酰乙氨基苯磺酰胺的收率为55?60%。
【专利摘要】本发明的目的是提供一种格列本脲中间体4-乙酰乙氨基苯磺酰胺的合成工艺，其特征在于包括以下几个步骤：(1)乙酰苯乙胺酰化物粗品的制备，即苯乙胺与醋酐进行酰基化反应；(2)乙酰氨基苯磺酰氯的制备，即乙酰苯乙胺酰化物与氯磺酸进行氯磺化反应；(3)4-乙酰乙氨基苯磺酰胺的制备，即乙酰氨基苯磺酰氯与氨水进行反应；本发明的有益效果：通过改变各反应物的配比及反应条件，提高格列本脲中间体4-乙酰乙氨基苯磺酰胺的收率，进而提高格列本脲的收率。
【IPC分类】C07C303/38, C07C311/46
【公开号】CN105503667
【申请号】CN201510931869
【发明人】芮庆云, 黄薇, 赵君彦, 魏晨曦
【申请人】天津医药集团津康制药有限公司
【公开日】2016年4月20日
【申请日】2015年12月14日