环丙基肼盐酸盐的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及化学合成领域，更特别涉及一种环丙基肼盐酸盐的制备方法。
【背景技术】
[0002] 环丙基肼盐酸盐是重要的有机药物中间体，主要应用在农药方面的吡唑类化合物 的合成，它同时也是新一类有可能替代氨的含有氮性能的材料。由于吡唑类化合物高效、低 毒以及吡唑类环上取代基多方位变换，因而在农药中扮演着十分重要的角色。特别是近年 来，大量的文献报道了吡唑类衍生物的生物活性，且不断有新的吡唑类农药商品化，目前， 吡唑类化合物已成为新农药创新研究中的令人关注的焦点之一。
[0003] 近20年来，吡唑类化合物由于其高效的生物活性而引起农药界人士的广泛关注。 文献Organic Letters 2005,7(4)，713~716报道过利用环丙胺与氧杂吖丙啶I反应得到N-Boc环丙基肼，但是收率只有34%。欧洲专利W0 2010/032200 A1报道过利用环丙基溴的格氏 试剂与偶氮二甲酸二叔丁酯(DBAD)反应合成中间体II，再脱保护基Boc成盐得到目标产物 环丙基肼盐酸盐。在该合成路线中，格氏反应需要低温操作，反应比较剧烈，且环丙基溴以 及其对应的格氏试剂也比较昂贵，而且产品需要柱子提纯，不适合工业化生产。文献 synlett 2011，14，1993~1996做了些基础研究，但还有多方面需要改善，比如成本高、中间 体纯化繁琐等缺点，需要进一步改进。
【发明内容】
[0004] 为克服现有技术中的上述问题，本发明提供了一种环丙基肼盐酸盐的制备方法， 该方法操作条件更温和、简便，且成本低。
[0005] 本发明采用的技术方案是： 本发明提供了一种环丙基肼盐酸盐的制备方法，包括以下步骤： (1) 环丙胺与N-Boc-0-对甲苯磺酰基羟胺或N-Boc-0-甲磺酰基羟胺或N-Boc-0-2，4， 6-三甲苯磺酰基羟胺在有机溶剂中，在N-甲基吗啉为缚酸剂的作用下在0~20°C反应得到中 间体N-Boc-0-环丙基肼； (2) 步骤(1)中得到的中间体N-Boc-0-环丙基肼与氯化氢的水溶液发生脱保护反应，脱 去Boc保护基得到环丙基肼盐酸盐。
[0006] 进一步地，在步骤（1)中，环丙胺与N-Boc-0-对甲苯磺酰基羟胺或N-Boc-0-甲磺酰 基羟胺或N-Boc-0-2, 4, 6-三甲苯磺酰基羟胺，以及N-甲基吗啉的投料摩尔比为2~10:1:1 ~2〇
[0007] 优选地，环丙胺与N-Boc-0-对甲苯磺酰基羟胺或N-Boc-0-甲磺酰基羟胺或N-Boc- 0-2, 4, 6-三甲苯磺酰基羟胺，以及N-甲基吗啉的投料摩尔比为10:1:1.1。
[0008] 进一步地，在步骤（1)中，有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、甲苯、四 氢呋喃中的一种或几种。
[0009] 进一步地，在步骤(1)中，反应的时间为4~18小时。
[0010] 进一步地，在步骤(2)中，脱保护反应在室温下过夜，优选地20~50°C。
[0011] 进一步地，在步骤(2)中，氯化氢的水溶液的摩尔浓度为1~12mol/L。
[0012] 进一步地，在步骤(2)后还包括对反应液进行浓缩、重结晶得到环丙基肼盐酸盐的 步骤。
[0013] 优选地，重结晶使用的溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇，但并不限于此。
[0014] 与现有技术相比，本发明具有以下优点：本发明提供了一种环丙基肼盐酸盐的制 备方法，该方法中让便宜的环丙胺过量，可以降低成本;其次，中间体纯化无需繁琐的柱层 析提纯。与使用昂贵的环丙基格氏试剂和偶氮二甲酸二叔丁酯(DBAD)在低温下反应的传统 方法相比，本发明的方法可以回避低温操作体系，操作条件温和而简便，成本大大降低，且 收率较高，适合于工业化生产，具有良好的应用前景。
【具体实施方式】
[0015] 下面结合具体实施例对本发明进行进一步详细说明。
[0016] 实施例1 合成N-Boc-环丙基肼 反应路线如下：
向500 mL三口烧瓶里依次加入环丙胺(59.3 g，1.04 mol，10 eq·)、二氯甲烷（180 mL) 和N-甲基吗啉(NMM，11.5 g，0.114 mol，l.l eq.)，冰盐浴降温至-5~0 °C，分批加入固体N-Boc-Ο-对甲苯磺酰基羟胺(BocHN0Ts，29.8 g，0.104 mol，1.0 eq.)，加完后维持在0 °C继 续反应2 h，在室温(20°C以下)过夜，TLC跟踪监测反应终点。停止反应，浓缩干，向粗品中加 入二氯甲烷和水，分层后，收集有机相，水层再用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，干燥，过 滤，浓缩得粗品（21 g，理论值16.4 g)，粗品用石油醚打浆得淡黄色固体（11 g，67%收率）， 熔点 105.4~106.2 °C。
[0017] 核磁数据如下： 4 匪R (400 MHz, CDC13):|= 0.52-0.55 (m，2H，CH2CH2)，0.75-0.80 (m，2H， CH2CH2), 1.23 (s, 9H, 3CH3), 2.62-2.67 (m, 1H, CH), 5.76 (bs, 1H, NH), 6.64 (s, 1H, NH)〇
[0018] 实施例2 制备环丙基肼盐酸盐 向100 mL三口烧瓶里加入N-Boc-环丙基肼（5 g，29 mmoL，1.0 eq.)，冰水浴下滴入浓 盐酸（10mL)。滴完后室温(20~25 °C)反应过夜（17~20小时），TLC跟踪监测反应结束，反应 液中加入活性炭脱色，过滤，浓缩水相得10 g粗品，用乙醇重结晶得白色晶体(2.4 g，76%收 率），熔点 131.6~132.6 °C。
[0019]核磁数据如下： ΧΗ NMR(400 MHz, DMSO): | = 0.44-0.57 (m, 4H, 2CH2), 2.5 (m, 1H, CH), 6.64 (m, 1H, NH), 8.17-8.29 (bs, 3H, NH3)。
[0020] 实施例3 合成N-Boc-环丙基肼 向500 mL三口烧瓶里加入环丙胺（59.3 g，1.04 mol，2.0 eq)、甲苯(250 mL)和N-甲基 吗啉(ΝΜΜ，105·2 g，1.04 mol，2.0 eq·)，冰盐浴降温至0 °C，分批加入固体N-Boc-Ο-甲磺 酰基羟胺（149.2 g，0.52 mol，1.0 eq.)，加完后维持在0 °C继续反应3 h，在室温(20°C以 下)过夜，TLC跟踪监测反应终点。停止反应，浓缩干，向粗品中加入甲苯和水，分层后，收集 有机相，水层再用甲苯萃取两次，合并有机相，干燥，过滤，浓缩得粗品（93 g，理论值89.5 g)，粗品用石油醚打浆得淡黄色固体(53 g，59%收率），熔点105.0~105.6 °C。
[0021 ] 实施例4 制备环丙基肼盐酸盐 向100 mL三口烧瓶里加入N-Boc-环丙基肼(5 g，29 mmoL，1.0 eq.)，冰水浴下滴入摩 尔浓度为6 mol/L的稀盐酸(20 mL)。滴完后室温反应过夜（17~20小时），TLC跟踪监测反应 结束，反应液中加入活性炭脱色，过滤，浓缩水相得9.5 g粗品，用甲醇重结晶得白色晶体 (2.3 g，74%收率），熔点 131.6~132.4 °C。
[0022] 实施例5 合成N-Boc-环丙基肼 向500 mL三口烧瓶里加入环丙胺（59.3 g，1.04 mol，5 eq·)、四氢呋喃（250 mL)和N-甲基吗啉(NMM，21 g，0.21 mol，1.0 eq.)，冰盐浴降温至-5~0 °C，分批加入固体N-Boc-0-2，4，6-三甲苯磺酰基羟胺(60.3 g，0.21 mol，1.0 eq.)，加完后维持在0 °C继续反应2-3 h，在室温(20°C以下)过夜，TLC跟踪监测反应终点。停止反应，浓缩干，向粗品中加入二氯甲 烷和水，分层后，收集有机相，水层再用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，干燥，过滤，浓缩得 粗品（38 g，理论值36.1 g)，粗品用石油醚打浆得淡黄色固体（27.1 g，75%收率），熔点 105.4~106.2 °C。
[0023] 实施例6 制备环丙基肼盐酸盐 向100 mL三口烧瓶里加入N-Boc-环丙基肼(5 g，29 mmoL，1.0 eq.)，冰水浴下滴入摩 尔浓度为1 mol/L的稀盐酸（120 mL)。滴完后室温反应过夜（17~20小时），TLC跟踪监测反 应结束，反应液中加入活性炭脱色，过滤，浓缩水相得9.3 g粗品，用异丙醇脱色，重结晶得 白色晶体(1.9 g，60%收率），熔点131.2~132.8 °C 以上对本发明的特定实施例进行了说明，但本发明的保护内容不仅仅限定于以上实施 例，在本发明的所属技术领域中，只要掌握通常知识，就可以在其技术要旨范围内进行多种 多样的变更。
【主权项】
1. 一种环丙基肼盐酸盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤： (1) 环丙胺与N-Boc-O-对甲苯磺酰基羟胺或N-Boc-O-甲磺酰基羟胺或N-Boc-0-2，4， 6-三甲苯磺酰基羟胺在有机溶剂中，在N-甲基吗啉的作用下，在0~20°C反应得到中间体N-Boc-环丙基肼； (2) 步骤(1)中得到的中间体N-Boc-环丙基肼与氯化氢的水溶液发生脱保护反应，脱去 Boc保护基得到环丙基肼盐酸盐。2. 根据权利要求1所述的环丙基肼盐酸盐的制备方法，其特征在于:在步骤（1)中，环丙 胺与N-Boc-O-对甲苯磺酰基羟胺或N-Boc-O-甲磺酰基羟胺或N-Boc-0-2，4，6-三甲苯磺 酰基羟胺，以及N-甲基吗啉的投料摩尔比为2~10:1:1~2。3. 根据权利要求2所述的环丙基肼盐酸盐的制备方法，其特征在于:环丙胺与N-Boc-0-对甲苯磺酰基羟胺或N-Boc-O-甲磺酰基羟胺或N-Boc-0-2, 4, 6-三甲苯磺酰基羟胺，以及 N-甲基吗啉的投料摩尔比为10:1:1.1。4. 根据权利要求1所述的环丙基肼盐酸盐的制备方法，其特征在于:在步骤（1)中，有机 溶剂选自二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、甲苯、四氢呋喃中的一种或几种。5. 根据权利要求1所述的环丙基肼盐酸盐的制备方法，其特征在于:在步骤（1)中，反应 的时间为4~18小时。6. 根据权利要求1所述的环丙基肼盐酸盐的制备方法，其特征在于:在步骤(2)中，脱保 护反应的温度为20~50°C。7. 根据权利要求1所述的环丙基肼盐酸盐的制备方法，其特征在于:在步骤(2)中，氯化 氢的水溶液的摩尔浓度为1~12mo 1 /L。8. 根据权利要求1所述的环丙基肼盐酸盐的制备方法，其特征在于:在步骤(2)后还包 括对反应液进行浓缩、重结晶得到环丙基肼盐酸盐的步骤。9. 根据权利要求8所述的环丙基肼盐酸盐的制备方法，其特征在于:重结晶使用的溶剂 为甲醇、乙醇或异丙醇。
【专利摘要】本发明提供了一种环丙基肼盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：（1）环丙胺与<i>N</i>-Boc-O-对甲苯磺酰基羟胺或<i>N</i>-Boc-O-甲磺酰基羟胺或N-Boc-O-2,4,6-三甲苯磺酰基羟胺在有机溶剂中，在<i>N</i>-甲基吗啉作用下在0-20℃反应得到中间体<i>N</i>-Boc-环丙基肼；（2）步骤（1）中得到的中间体<i>N</i>-Boc-环丙基肼与氯化氢的水溶液发生脱保护反应，脱去Boc保护基得到环丙基肼盐酸盐。本发明的方法操作条件温和、简便，可大大降低成本，提高收率，适合于工业化生产，具有良好的应用前景。
【IPC分类】C07C243/20, C07C241/02
【公开号】CN105503647
【申请号】CN201510909317
【发明人】蒋兆芹, 孙豪义, 李宏林
【申请人】苏州昊帆生物科技有限公司
【公开日】2016年4月20日
【申请日】2015年12月10日