一种羧苄西林药物中间体苯基丙二酸单苯酯的合成方法
【技术领域】
[0001 ]本发明涉及一种羧苄西林药物中间体苯基丙二酸单苯酯的合成方法。
【背景技术】
[0002] 羧苄西林为广谱青霉素类抗生素，通过抑制细菌细胞壁合成发挥杀菌作用。对革 兰阳性菌的作用类似氨苄西林但稍弱。肠球菌对该品较不敏感。对产酶金黄色葡萄球菌无 效。对于革兰阴性菌的抗菌谱较氨苄西林为广，包括绿脓杆菌、吲哚阳性变形杆菌、部分沙 雷杆菌、部分肠杆菌以及部分拟杆菌等。但多数的绿脓杆菌株对该品敏感性差，该品只有高 浓度时方有可靠抗菌作用。口服不吸收。静注5g，血清药浓度2 300μg/ml，但迅速下降，11/2 约1小时。进入体内的药物，约90 %由尿排泄。肌注1 g，尿药浓度于2小时达峰值，可达几千μ g/ml，对治疗尿路感染极为有利。该品有一定量透过血脑屏障，在胆汁中的浓度约与血清浓 度相等。主要用于绿脓杆菌的系统感染，对变形杆菌和肠杆菌属的感染也可应用。苯基丙二 酸单苯酯作为羧苄西林药物中间体，其合成方法优劣对于提高药物合成产品质量，减少副 产物含量具有重要经济意义。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的在于提供一种羧苄西林药物中间体苯基丙二酸单苯酯的合成方法， 包括如下步骤：
[0004] (i)在安装有搅拌器、温度计的反应容器中，加入苯基丙二酸0.17-0.19mol，甲苯 溶液l〇〇ml，缓慢加入N-(3-羟基苯基）乙酰胺0.18mol，控制溶液温度在80-85°C，反应时间 控制在4-5h，减压蒸馏，蒸出甲苯，剩余物加入乙二胺溶液100ml，苯酚0.16-0.17mol，加热 回流3-3.5h，降低溶液温度至40--45°C，用50ml盐溶液洗涤，再用氢氧化钾溶液提取，控制 溶液pH在8-9，合并提取液，用200ml甲苯溶液洗涤，水层用碳酸氢钾溶液洗涤，生成的油状 物用甲胺溶液充分提取，甲胺层水洗，脱水剂脱水，蒸去溶剂，生成的固体用异丙醇重结晶， 得到无色针状结晶苯基丙二酸单苯酯（1);步骤（i)所述的甲苯溶液的质量分数为80 - 85%，步骤⑴所述的减压蒸馏，压力控制为1.8-1.9kPa。
[0005] 步骤（i)所述的乙二胺溶液质量分数为65-85%，步骤（i)所述的盐溶液洗涤所用 的盐溶液为溴化钠、氯化钾溶液中的任意一种，步骤(i)所述的氢氧化钾溶液的质量分数为 40-55%，步骤（i)所述的碳酸氢钾溶液的质量分数为50-65%，步骤（i)所述的甲胺溶液 的质量分数为85-90 %。
[0006] 整个反应过程可用如下反应式表示：
[0008] 本发明优点在于:减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反 应收率。
【具体实施方式】
[0009] 下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明：
[0010] -种羧苄西林药物中间体苯基丙二酸单苯酯的合成方法
[0011] 实例 1:
[0012] 在安装有搅拌器、温度计的反应容器中，加入苯基丙二酸0.17mol，质量分数为 80 %的甲苯溶液100ml，缓慢加入N-( 3-羟基苯基）乙酰胺0.18mol，控制溶液温度在80°C，反 应时间控制在4h，1.8kPa减压蒸馏，蒸出甲苯，剩余物加入质量分数为65%乙二胺溶液 100ml，苯酚0.16-mol，加热回流3h，降低溶液温度至40°C，用50ml溴化钠溶液洗涤，再用质 量分数为40 %氢氧化钾溶液提取，控制溶液pH在8-9，合并提取液，用200ml甲苯溶液洗涤， 水层用质量分数为50 %碳酸氢钾溶液洗涤，生成的油状物用质量分数为85%甲胺溶液充分 提取，甲胺层水洗，氧化钙脱水，蒸去溶剂，生成的固体用异丙醇重结晶，得到无色针状结晶 苯基丙二酸单苯酯35.94g，收率78%。
[0013] 实例2:
[0014] 在安装有搅拌器、温度计的反应容器中，加入苯基丙二酸O.lSmol，质量分数为 83%甲苯溶液100ml，缓慢加入N-(3-羟基苯基）乙酰胺0.18mol，控制溶液温度在83°C，反应 时间控制在4h，1.85kPa减压蒸馏，蒸出甲苯，剩余物加入质量分数为80 %乙二胺溶液 100ml，苯酚0.165mol，加热回流3.2h，降低溶液温度至43°C，用50ml氯化钾溶液洗涤，再用 量分数为50 %氢氧化钾溶液提取，控制溶液pH在8-9，合并提取液，用200ml甲苯溶液洗涤， 水层用量分数为60 %碳酸氢钾溶液洗涤，生成的油状物用质量分数为87 %甲胺溶液充分提 取，甲胺层水洗，氢氧化钾脱水，蒸去溶剂，生成的固体用异丙醇重结晶，得到无色针状结晶 苯基丙二酸单苯酯38.25g，收率83%。
[0015] 实例3:
[0016] 在安装有搅拌器、温度计的反应容器中，加入苯基丙二酸0.19mol，质量分数为 85%甲苯溶液100ml，缓慢加入N-(3-羟基苯基）乙酰胺0.18mol，控制溶液温度在85°C，反应 时间控制在4-5h，1.9kPa减压蒸馏，蒸出甲苯，剩余物加入质量分数为85 %乙二胺溶液 100ml，苯酚0.17mol，加热回流3.5h，降低溶液温度至45°C，用50ml溴化钠溶液洗涤，再用质 量分数为55 %氢氧化钾溶液提取，控制溶液pH在8-9，合并提取液，用200ml甲苯溶液洗涤， 水层用量分数为65 %碳酸氢钾溶液洗涤，生成的油状物用质量分数为90 %甲胺溶液充分提 取，甲胺层水洗，氧化钙脱水，蒸去溶剂，生成的固体用异丙醇重结晶，得到无色针状结晶苯 基丙二酸单苯酯39.63g，收率86%。
【主权项】
1. 一种羧苄西林药物中间体苯基丙二酸单苯酯的合成方法，其特征在于，包括如下步 骤： (i)在安装有搅拌器、温度计的反应容器中，加入苯基丙二酸0.17-0.19mol，甲苯溶液 1〇〇1111，缓慢加入^(3-羟基苯基）乙酰胺0.18111〇1，控制溶液温度在80-85°(3，反应时间控制 在4-5h，减压蒸馏，蒸出甲苯，剩余物加入乙二胺溶液100ml，苯酚0.16-0.17mol，加热回流 3-3.5h，降低溶液温度至40-45°C，用50ml盐溶液洗涤，再用氢氧化钾溶液提取，控制溶液 pH在8-9，合并提取液，用200ml甲苯溶液洗涤，水层用碳酸氢钾溶液洗涤，生成的油状物用 甲胺溶液充分提取，甲胺层水洗，脱水剂脱水，蒸去溶剂，生成的固体用异丙醇重结晶，得到 无色针状结晶苯基丙二酸单苯酯（1);其中，步骤（i)所述的甲苯溶液的质量分数为80- 85%，步骤⑴所述的减压蒸馏，压力控制为1.8-1.9kPa。2. 根据权利要求1所述一种羧苄西林药物中间体苯基丙二酸单苯酯的合成方法，其特 征在于，步骤(i)所述的乙二胺溶液质量分数为65-85%，步骤(i)所述的盐溶液洗涤所用的 盐溶液为溴化钠、氯化钾溶液中的任意一种。3. 根据权利要求1所述一种羧苄西林药物中间体苯基丙二酸单苯酯的合成方法，其特 征在于，步骤（i)所述的氢氧化钾溶液的质量分数为40-55%，步骤（i)所述的碳酸氢钾溶 液的质量分数为50-65%。4. 根据权利要求1所述一种羧苄西林药物中间体苯基丙二酸单苯酯的合成方法，其特 征在于，步骤(i)所述的甲胺溶液的质量分数为85-90%，步骤(i)所述脱水剂为氧化钙、氢 氧化钾中的任意一种。
【专利摘要】一种羧苄西林药物中间体苯基丙二酸单苯酯的合成方法，包括如下步骤：(i)在安装有搅拌器、温度计的反应容器中，加入苯基丙二酸0.17—0.19mol,甲苯溶液100ml,缓慢加入N-(3-羟基苯基)乙酰胺0.18mol,控制溶液温度在80--85℃，反应时间控制在4-5h,减压蒸馏，蒸出甲苯，剩余物加入乙二胺溶液100ml,苯酚0.16-0.17mol,加热回流3—3.5h,降低溶液温度至40--45℃，用50ml盐溶液洗涤，再用氢氧化钾溶液提取，控制溶液pH在8-9，合并提取液，用200ml甲苯溶液洗涤，水层用碳酸氢钾溶液洗涤，生成的油状物用甲胺溶液充分提取，甲胺层水洗，脱水剂脱水，蒸去溶剂，生成的固体用异丙醇重结晶，得到无色针状结晶苯基丙二酸单苯酯。<!-- 2 -->
【IPC分类】C07C67/08, C07C69/612
【公开号】CN105503590
【申请号】CN201510981656
【发明人】彭响亮
【申请人】成都中恒华铁科技有限公司
【公开日】2016年4月20日
【申请日】2015年12月23日