一种卡他灵药物中间体1,2,4-三乙酰氧基苯的合成方法
【技术领域】
[0001 ]本发明涉及一种卡他灵药物中间体1，2，4-三乙酰氧基苯的合成方法。
【背景技术】
[0002] 卡他灵作为白内障用药，可抑制醌类化合物，防止白内障的发生发展，并有拮抗肾 上腺素的解毒作用。能抑制芳香氨基酸异常代谢生成的醌类物质，防止晶体内不溶性蛋白 质的形成，抑制白内障的发展。其化学结构与昆虫眼色素极相似，具有防止水晶体的水溶性 蛋白变性，阻止白内障病情进展效用。能防止晶状体变性，阻止白内障病情的发展。1，2,4_ 三乙酰氧基苯作为卡他灵药物中间体，其合成方法优劣对于提高药物合成产品质量，减少 副产物含量具有重要经济意义。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的在于提供一种卡他灵药物中间体1，2,4_三乙酰氧基苯的合成方法， 包括如下步骤：
[0004] (i)在安有搅拌器、温度计的反应容器中，加入4'-甲基乙酰乙酰苯胺2.9 - 3. lmol，一定浓度的磷酸溶液200ml，控制搅拌速度在200-260rpm，分多次加入对苯醌 0.9mol，控制溶液温度在60--65°C，搅拌过程中反应溶液温度自然下降，冷却后有固体析 出，降低溶液温度至15-_19°C，加入2L-定浓度的氯化钾溶液，析出白色晶体，降低溶液温 度至11--13°C，过滤，产物用质量分数为90%的丙酮溶液重结晶，真空干燥，得白色粒状结 晶广物1，2，4_二乙醜氧基苯。
[0005] 其中，步骤(i)所述的磷酸溶液质量分数为80-95%。
[0006] 步骤(i)所述的氯化钾溶液的质量分数为60-75%。
[0007] 整个反应过程可用如下反应式表示：
[0009] 本发明优点在于:减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反 应收率。
【具体实施方式】
[0010] 下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明：
[0011] -种卡他灵药物中间体1，2，4-三乙酰氧基苯的合成方法
[0012] 实例 1:
[0013] 在安有搅拌器、温度计的反应容器中，加入4'-甲基乙酰乙酰苯胺2.9mol，质量分 数为80%的磷酸溶液200ml，控制搅拌速度在200rpm，分多次加入对苯醌0.9mol，控制溶液 温度在60°C，搅拌过程中反应溶液温度自然下降，冷却后有固体析出，降低溶液温度至15 °C，加入2L质量分数为60%的氯化钾溶液，析出白色晶体，降低溶液温度至11°C，过滤，产物 用质量分数为90%的丙酮溶液重结晶，真空干燥，得白色粒状结晶产物1，2,4_三乙酰氧基 苯 192.78g，收率 85%。
[0014] 实例2:
[0015] 在安有搅拌器、温度计的反应容器中，加入4'-甲基乙酰乙酰苯胺3.Omol，质量分 数为85%的磷酸溶液200ml，控制搅拌速度在230rpm，分多次加入对苯醌0.9mol，控制溶液 温度在62°C，搅拌过程中反应溶液温度自然下降，冷却后有固体析出，降低溶液温度至17 °C，加入2L质量分数为70%的氯化钾溶液，析出白色晶体，降低溶液温度至12°C，过滤，产物 用质量分数为90%的丙酮溶液重结晶，真空干燥，得白色粒状结晶产物1，2,4_三乙酰氧基 苯 197.32g，收率 87%。
[0016]实例3:
[0017] 在安有搅拌器、温度计的反应容器中，加入4'-甲基乙酰乙酰苯胺3. lmol，质量分 数为95%的磷酸溶液200ml，控制搅拌速度在260rpm，分多次加入对苯醌0.9mol，控制溶液 温度在65°C，搅拌过程中反应溶液温度自然下降，冷却后有固体析出，降低溶液温度至19 °C，加入2L质量分数为75%的氯化钾溶液，析出白色晶体，降低溶液温度至13°C，过滤，产物 用质量分数为90%的丙酮溶液重结晶，真空干燥，得白色粒状结晶产物1，2,4_三乙酰氧基 苯206.39g，收率 91 %。
【主权项】
1. 一种卡他灵药物中间体1，2,4-三乙酰氧基苯的合成方法，其特征在于，包括如下步 骤： (i)在安有搅拌器、温度计的反应容器中，加入4'-甲基乙酰乙酰苯胺2.9-3. lmol，一 定浓度的磷酸溶液200ml，控制搅拌速度在200-260rpm，分多次加入对苯醌0.9mol，控制溶 液温度在60-65°C，搅拌过程中反应溶液温度自然下降，冷却后有固体析出，降低溶液温度 至15--19°C，加入2L-定浓度的氯化钾溶液，析出白色晶体，降低溶液温度至11--13°C，过 滤，产物用质量分数为90%的丙酮溶液重结晶，真空干燥，得白色粒状结晶产物1，2,4_三乙 酰氧基苯。2. 根据权利要求1所述一种卡他灵药物中间体1，2,4_三乙酰氧基苯的合成方法，其特 征在于，步骤(i)所述的磷酸溶液质量分数为80-95%。3. 根据权利要求1所述一种卡他灵药物中间体1，2,4_三乙酰氧基苯的合成方法，其特 征在于，步骤(i)所述的氯化钾溶液的质量分数为60-75%。
【专利摘要】一种卡他灵药物中间体1,2,4-三乙酰氧基苯的合成方法，包括如下步骤：在安有搅拌器、温度计的反应容器中，加入4ˊ-甲基乙酰乙酰苯胺2.9-3.1mol,一定浓度的磷酸溶液200ml,控制搅拌速度在200-260rpm,分多次加入对苯醌0.9mol,控制溶液温度在60-65℃，搅拌过程中反应溶液温度自然下降，冷却后有固体析出，降低溶液温度至15-19℃，加入2L一定浓度的氯化钾溶液，析出白色晶体，降低溶液温度至11-13℃，过滤，产物用质量分数为90％的丙酮溶液重结晶，真空干燥，得白色粒状结晶产物1,2,4-三乙酰氧基苯。<!-- 2 -->
【IPC分类】C07C67/52, C07C67/48, C07C67/00, C07C69/18
【公开号】CN105503585
【申请号】CN201510982723
【发明人】彭响亮
【申请人】成都中恒华铁科技有限公司
【公开日】2016年4月20日
【申请日】2015年12月23日