一种安妥明药物中间体对氯苯氧异丁酸的合成方法
【技术领域】
[0001 ]本发明涉及一种安妥明药物中间体对氯苯氧异丁酸的合成方法。
【背景技术】
[0002] 安妥明药物主要用于高甘油三酯血症，尤其适用于m、iv型高脂蛋白血症，还用于 动脉粥样硬化。氯贝丁酯能降低血小板的粘附作用，抑制血小板聚集，使过高的纤维蛋白浓 度降低至正常，因而减少血栓形成，可单独应用或与抗凝剂合用于缺血性心脏病人。能抑制 胆固醇和甘油三酯的合成。促进胆固醇和排泄，降低甘油三酯较降低胆固醇作用显著。还有 减低血液粘度，降低血浆纤维蛋白原含量，有抗血栓作用。个别病人有恶心、呕吐、食欲不振 等症状。为减少胃肠道反应，开始时宜采用小剂量，以后逐渐增量，但在治疗的第1个月内应 达到规定剂量。停药时，最好也采取递减方式。治疗8周后，转氨酶有轻度上升，肝功能不全 者慎用。如有条件，应定期检查转氨酶、白细胞、胆固醇等。对肾功能并无不良影响，但本品 由肾排泄，故肾功能不全者亦应慎用。本品能通过胎盘，故孕妇忌用。因本品有降低凝血作 用，与抗凝剂合用时，要调整后者的剂量。对氯苯氧异丁酸作为安妥明药物中间体，其合成 方法优劣对于提高药物合成产品质量，减少副产物含量具有重要经济意义。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的在于提供一种安妥明药物中间体对氯苯氧异丁酸的合成方法，包括 如下步骤：（i)在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入对氯苯 氧胺溶液（2)0.62mol，己烷300ml，亚硫酸钠溶液500ml，乙酰胺溶液（3)0.71-0.73mol，控 制搅拌速度130-160印111，升高溶液温度至60--65°(3，滴加1-溴-甲二胺溶液（4)0.75 - 0.79mol，加完后，保持回流90-130min，加入草酸调节溶液pH为4一5，降低溶液温度至3-7 °C，析出固体，过滤，盐溶液洗涤，丙睛洗涤，乙二胺洗涤，脱水剂脱水，在硝基甲烷中重结 晶，得晶体对氯苯氧异丁酸（1);其中，步骤（i)所述的对氯苯氧胺溶液质量分数为65 - 70%，步骤(i)所述的乙酰胺溶液质量分数为55-60%，步骤(i)所述的1-溴-甲二胺溶液质 量分数为40-45%，步骤（i)所述的草酸质量分数为25-30%，步骤（i)所述的盐溶液为溴 化铵、硝酸钾中的任意一种，步骤(i)所述的丙睛质量分数为70-77%，步骤(i)所述的乙二 胺质量分数为82-86%，步骤（i)所述的脱水剂为活性氧化铝、无水碳酸钾中的任意一种， 步骤(i)所述的硝基甲烷质量分数为93-97%。
[0004] 整个反应过程可用如下反应式表示：
[0006] 本发明优点在于:减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反 应收率。
【具体实施方式】
[0007] 下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明：
[0008] -种安妥明药物中间体对氯苯氧异丁酸的合成方法
[0009] 实例 1:
[0010]在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入质量分数为 65%对氯苯氧胺溶液(2)0.62mol，己烷300ml，亚硫酸钠溶液500ml，质量分数为55%乙酰胺 溶液(3)0.7lmo 1，控制搅拌速度130rpm，升高溶液温度至60°C，滴加质量分数为40 % 1-溴-甲二胺溶液(4)0.75mol，加完后，保持回流90min，加入质量分数为25%草酸调节溶液pH为 4，降低溶液温度至3°C，析出固体，过滤，溴化铵溶液洗涤，质量分数为70 %丙睛洗涤，质量 分数为82%乙二胺洗涤，活性氧化铝脱水，在质量分数为93%硝基甲烷中重结晶，得晶体对 氯苯氧异丁酸103.97g，收率78%。
[0011] 实例2:
[0012] 在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入质量分数为 68%对氯苯氧胺溶液(2)0.62mol，己烷300ml，亚硫酸钠溶液500ml，质量分数为58%乙酰胺 溶液(3)0.72mo 1，控制搅拌速度150rpm，升高溶液温度至62°C，滴加质量分数为42 % 1-溴-甲二胺溶液(4)0.76111〇1，加完后，保持回流11〇1^11，加入质量分数为28%草酸调节溶液?!1为 4，降低溶液温度至5°C，析出固体，过滤，、硝酸钾溶液洗涤，质量分数为73 %丙睛洗涤，质量 分数为84%乙二胺洗涤，无水碳酸钾脱水，在质量分数为95%硝基甲烷中重结晶，得晶体对 氯苯氧异丁酸109.31g，收率82%。
[0013] 实例3:
[0014]在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入质量分数为 70%对氯苯氧胺溶液(2)0.62mol，己烷300ml，亚硫酸钠溶液500ml，质量分数为60%乙酰胺 溶液(3)0.73mol，控制搅拌速度160rpm，升高溶液温度至65°C，滴加质量分数为45%1_溴-甲二胺溶液(4)0.79mol，加完后，保持回流130min，加入质量分数为30%草酸调节溶液pH为 5，降低溶液温度至7°C，析出固体，过滤，溴化铵溶液洗涤，质量分数为77 %丙睛洗涤，质量 分数为86%乙二胺洗涤，活性氧化铝脱水，在质量分数为97%硝基甲烷中重结晶，得晶体对 氯苯氧异丁酸113.31g，收率85%。
【主权项】
1. 一种安妥明药物中间体对氯苯氧异丁酸的合成方法，其特征在于，包括如下步骤： (1) 在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入对氯苯氧胺溶液 (2) 0 · 62mol，己烷300ml，亚硫酸钠溶液500ml，乙酰胺溶液（3)0 · 71 -0 · 73mol，控制搅拌速 度130-160rpm，升高溶液温度至60-65°C，滴加1-溴-甲二胺溶液(4)0.75-0.79mol，加完 后，保持回流90-130min，加入草酸调节溶液pH为4 一5，降低溶液温度至3-7°C，析出固体， 过滤，盐溶液洗涤，丙睛洗涤，乙二胺洗涤，脱水剂脱水，在硝基甲烷中重结晶，得晶体对氯 苯氧异丁酸（1);其中，步骤(i)所述的对氯苯氧胺溶液质量分数为65-70%，步骤(i)所述 的乙酰胺溶液质量分数为55-60%，步骤（i)所述的1-溴-甲二胺溶液质量分数为40 - 45%，步骤(i)所述的草酸质量分数为25-30%，步骤(i)所述的盐溶液为溴化铵、硝酸钾中 的任意一种。2. 根据权利要求1所述一种安妥明药物中间体对氯苯氧异丁酸的合成方法，其特征在 于，步骤(i)所述的丙睛质量分数为70-77%。3. 根据权利要求1所述一种安妥明药物中间体对氯苯氧异丁酸的合成方法，其特征在 于，步骤(i)所述的乙二胺质量分数为82-86 %。4. 根据权利要求1所述一种安妥明药物中间体对氯苯氧异丁酸的合成方法，其特征在 于，步骤(i)所述的脱水剂为活性氧化铝、无水碳酸钾中的任意一种。5. 根据权利要求1所述一种安妥明药物中间体对氯苯氧异丁酸的合成方法，其特征在 于，步骤(i)所述的硝基甲烷质量分数为93-97%。
【专利摘要】一种安妥明药物中间体对氯苯氧异丁酸的合成方法,包括如下步骤：在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入对氯苯氧胺溶液0.62mol,己烷300ml,亚硫酸钠溶液500ml,乙酰胺溶液0.71--0.73mol,控制搅拌速度130--160rpm,升高溶液温度至60--65℃，滴加1-溴-甲二胺溶液0.75--0.79mol,加完后，保持回流90--130min,加入草酸调节溶液pH为4--5，降低溶液温度至3--7℃，析出固体，过滤，盐溶液洗涤，丙睛洗涤，乙二胺洗涤，脱水剂脱水，在硝基甲烷中重结晶，得晶体对氯苯氧异丁酸。<!-- 2 -->
【IPC分类】C07C59/70, C07C51/43, C07C51/00, C07C51/42
【公开号】CN105503564
【申请号】CN201510999214
【发明人】关艮安
【申请人】成都千叶龙华石油工程技术咨询有限公司
【公开日】2016年4月20日
【申请日】2015年12月25日