一种丙谷胺药物中间体n-苯甲酰基谷氨酸的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种丙谷胺药物中间体N-苯甲酰基谷氨酸的合成方法。
【背景技术】
[0002] 丙谷胺具有抗胃泌素作用，对控制胃酸和抑制胃蛋白酶的分泌效果较好;并对胃 粘膜有保护和促进愈合作用。可用于治疗胃溃疡和十二指肠溃疡、胃炎等对消化性溃疡临 床症状的改善、溃疡的愈合有较好效果。为胃泌素受体的拮抗剂，化学结构与胃泌素(G-17) 及胆囊收缩素(CCK)二种肠激肽的终末端化学结构相似。其功能基团酰胺基能特异性和胃 泌素竞争壁细胞上胃泌素受体，因而能明显抑制胃泌素引起的胃酸和胃蛋白酶的分泌，对 组胺和迷走神经刺激引起的胃酸分泌作用不明显。能增加胃粘膜氨基己糖的含量，促进糖 蛋白合成，对胃粘膜有保护和促进愈合作用，能改善消化性溃疡的症状和促使溃疡愈合。N-苯甲酰基谷氨酸作为丙谷胺药物中间体，其合成方法优劣对于提高药物合成产品质量，减 少副产物含量具有重要经济意义。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的在于提供一种丙谷胺药物中间体N-苯甲酰基谷氨酸的合成方法，包 括如下步骤：
[0004] (i)在安装有搅拌器、滴液漏斗的反应容器中，加入碳酸钾溶液3.2-3.5L，降低溶 液温度至5-7°C，缓慢加入L-谷氨酸(2)4.1mol，控制搅拌速度150-190rpm，两个滴液漏斗 同时滴加对4.1 一4.15mol氯甲基苯乙烯溶液和亚硫酸氢钠溶液1700-1800ml，控制溶液温 度为17-19°C，控制反应pH维持在910,全部加完后继续保持搅拌速度50-60min，加入 草酸溶液使pH维持在5-6，降低溶液温度至2-3°C，静置26-30h，滤出固体，将固体与 1000-1100ml氯化钾溶液混合，保持溶液温度为3-6°C，继续搅拌直到固体析出，抽滤，溶 剂洗涤，无水碳酸钾脱水，得N-苯甲酰基谷氨酸;其中，步骤(i)所述的碳酸钾溶液的质量分 数为60-70%，步骤（i)所述的亚硫酸氢钠溶液质量分数为75-80%，步骤（i)所述的草酸 溶液质量分数为25-30%，步骤（i)所述的氯化钾溶液质量分数为15-20%，步骤（i)所述 的溶剂洗涤所用的溶剂为吡啶、甲苯中的任意一种。
[0005] 整个反应过程可用如下反应式表示：
[0007]本发明优点在于:减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反 应收率。
【具体实施方式】
[0008] 下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明：
[0009] -种丙谷胺药物中间体N-苯甲酰基谷氨酸的合成方法
[0010] 实例 1:
[0011] 在安装有搅拌器、滴液漏斗的反应容器中，加入质量分数为60 %碳酸钾溶液3.2L， 降低溶液温度至5°C，缓慢加入L-谷氨酸(2)4.1mol，控制搅拌速度150rpm，两个滴液漏斗同 时滴加对4. lmol氯甲基苯乙烯溶液和质量分数为75 %亚硫酸氢钠溶液1700ml，控制溶液温 度为17°C，控制反应pH维持在9,全部加完后继续保持搅拌速度50min，加入质量分数为25% 草酸溶液使pH维持在5，降低溶液温度至2°C，静置26h，滤出固体，将固体与1000ml质量分数 为15 %氯化钾溶液混合，保持溶液温度为3°C，继续搅拌直到固体析出，抽滤，吡啶洗涤，无 水碳酸钾脱水，得N-苯甲酰基谷氨酸689.49g，收率67 %。
[0012] 实例2:
[0013]在安装有搅拌器、滴液漏斗的反应容器中，加入质量分数为65%碳酸钾溶液3.3L， 降低溶液温度至6°C，缓慢加入L-谷氨酸(2)4.1mol，控制搅拌速度180rpm，两个滴液漏斗同 时滴加对4.13mol氯甲基苯乙烯溶液和质量分数为78%亚硫酸氢钠溶液1750ml，控制溶液 温度为18°C，控制反应pH维持在9,全部加完后继续保持搅拌速度55min，加入质量分数为 27 %草酸溶液使pH维持在5，降低溶液温度至2°C，静置28h，滤出固体，将固体与1000ml质量 分数为18%氯化钾溶液混合，保持溶液温度为5°C，继续搅拌直到固体析出，抽滤，甲苯洗 涤，无水碳酸钾脱水，得N-苯甲酰基谷氨酸740.95g，收率72 %。
[0014]实例3:
[0015]在安装有搅拌器、滴液漏斗的反应容器中，加入质量分数为70%碳酸钾溶液3.5L， 降低溶液温度至7°C，缓慢加入L-谷氨酸(2)4.1mol，控制搅拌速度190rpm，两个滴液漏斗同 时滴加对4.15mol氯甲基苯乙烯溶液和质量分数为80%亚硫酸氢钠溶液1800ml，控制溶液 温度为19°C，控制反应pH维持在10,全部加完后继续保持搅拌速度60min，加入质量分数为 30 %草酸溶液使pH维持在6，降低溶液温度至3°C，静置30h，滤出固体，将固体与1100ml质量 分数为20 %氯化钾溶液混合，保持溶液温度为6°C，继续搅拌直到固体析出，抽滤，甲苯溶剂 洗涤，无水碳酸钾脱水，得N-苯甲酰基谷氨酸782.12g，收率76 %。
【主权项】
1. 一种丙谷胺药物中间体N-苯甲酰基谷氨酸的合成方法，其特征在于，包括如下步骤： (i)在安装有搅拌器、滴液漏斗的反应容器中，加入碳酸钾溶液3.2-3.5L，降低溶液温 度至5-7°C，缓慢加入L-谷氨酸(2)4.lmo1，控制搅拌速度150-190rpm，两个滴液漏斗同时 滴加对4.1一4.15mol氯甲基苯乙烯溶液和亚硫酸氢钠溶液1700-1800ml，控制溶液温度为 17-19°C，控制反应pH维持在910,全部加完后继续保持搅拌速度50-60min，加入草酸 溶液使pH维持在5-6,降低溶液温度至2-3°C，静置26-30h，滤出固体，将固体与1000- 1100ml氯化钾溶液混合，保持溶液温度为3-6°C，继续搅拌直到固体析出，抽滤，溶剂洗涤， 无水碳酸钾脱水，得N-苯甲酰基谷氨酸；其中，步骤（i)所述的碳酸钾溶液的质量分数为 60-70%，步骤(i)所述的亚硫酸氢钠溶液质量分数为75-80%。2. 根据权利要求1所述一种丙谷胺药物中间体N-苯甲酰基谷氨酸的合成方法，其特征 在于，步骤(i)所述的草酸溶液质量分数为25-30%。3. 根据权利要求1所述一种丙谷胺药物中间体N-苯甲酰基谷氨酸的合成方法，其特征 在于，步骤(i)所述的氯化钾溶液质量分数为15-20%。4. 根据权利要求1所述一种丙谷胺药物中间体N-苯甲酰基谷氨酸的合成方法，其特征 在于，步骤(i)所述的溶剂洗涤所用的溶剂为吡啶、甲苯中的任意一种。
【专利摘要】一种丙谷胺药物中间体N-苯甲酰基谷氨酸的合成方法，包括如下步骤：在安装有搅拌器、滴液漏斗的反应容器中，加入碳酸钾溶液3.2—3.5L，降低溶液温度至5--7℃，缓慢加入L-谷氨酸(2)4.1mol,控制搅拌速度150—190rpm,两个滴液漏斗同时滴加对4.1—4.15mol氯甲基苯乙烯溶液和亚硫酸氢钠溶液1700—1800ml，控制溶液温度为17--19℃，全部加完后继续保持搅拌速度50—60min,加入草酸溶液使pH维持在5—6，降低溶液温度至2--3℃，静置26—30h,滤出固体，将固体与1000—1100ml氯化钾溶液混合，保持溶液温度为3--6℃，继续搅拌直到固体析出，抽滤，溶剂洗涤，无水碳酸钾脱水，得N-苯甲酰基谷氨酸。<!-- 2 -->
【IPC分类】C07C231/10, C07C233/83
【公开号】CN105481710
【申请号】CN201510976809
【发明人】储冬红
【申请人】成都东电艾尔科技有限公司
【公开日】2016年4月13日
【申请日】2015年12月22日