一种brexpiprazole的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及式（1)所示的化合物brexpiprazole的制备方法，尤其是以4-胺基苯 并[b]噻吩为起始原料合成哌嗪环，避开重金属钯催化反应，减少合成步骤，降低成本的制 备方法，属于原料药合成技术领域。 技术背景
[0002] Brexpiprazole是大冢制药公司研发的首个多巴胺、部分5-HT1A受体激动剂以及 5-HT2A受体拮抗剂化合物，用于精神分裂症以及重度抑郁症的辅助治疗，被认为是继该公 司研发的畅销药物一一阿立哌唑之后的又一重镑品种。
[0003] Brexpiprazole在多个单胺系统具有广泛的活性，对多巴胺D2受体的部分激动剂 活性下降，且对特定5-HT受体（如5-ΗΤ1Α、5-ΗΤ2Α、5-ΗΤ7)的亲和力提高，具有更好的疗效 和耐受性，可减少患者静坐不能、不安和失眠等不良反应。因此，brexpiprazole是一种很 有临床意义的多靶点抗精神疾病药物，具有良好的开发前景。
[0004] 目前，大冢制药公司的专利报道（W02006112464A1，CN101155804B)的 brexpiprazole的制备方法主要是由以下路线实现的：
[0006] 该路线以4-溴苯并[b]噻吩（6)为起始物料，通过钯催化与哌嗪偶联合成化 合物7,然后在甲醇中与浓盐酸成盐生成化合物3,其他步骤与本发明所述方法相同。该 路线使用了重金属钯催化反应，成本昂贵，后处理复杂，且容易产生以下两种杂质（专利 W02013015456) 影响brexpiprazole
的质量。
[0007] 目前急需对brexpiprazole的制备进行改进，探讨一种工艺简捷，更加安全，质量 好、收率高，低成本的合成方法，这将对brexpiprazole及其中间体的进一步开发具有重要 意义。
【发明内容】
[0008] 本发明的目的是寻找一种反应条件简单，质量稳定、收率较高的brexpiprazole 的制备方法。其优点在于采用4-胺基苯并[b]噻吩为起始原料，通过烷基化合成哌嗪环， 使中间体一步从体系中合成并分离出来，原料易得，后处理简单，减少反应步骤，收率高，质 量好，成本低。
[0009] 为达到上述目的，本发明的技术方案为：
[0010] -种brexpiprazole的制备方法，其特征在于以4-胺基苯并[b]噻吩为起始原 料，经过三步反应制得brexpiprazole，合成路线为：
[0012] 反应步骤为：
[0013] a. 3的制备
[0014] 将4-胺基苯并[b]噻吩（式2)与二（2-氯乙基）胺盐酸盐相混合，加入一定量 的对甲苯磺酰胺（PTSA)和有机溶剂，于120~150°C下搅拌反应约16小时，TLC检测至原 料2基本反应完全，然后自然降至室温，再降至0~5°C保温1~2小时，抽滤得化合物3。
[0015] b. 1的制备
[0016] 将3和碱混合，然后加入溶剂，升温至40~60°C搅拌30min，固体溶解后加入4,然 后升温至60~90°C，搅拌反应约8~18小时，TLC检测至原料5基本反应完全，然后自然 降至室温，再降至0~5°C保温1~2小时，抽滤得化合物1。
[0017] c.4的制备
[0018] 将7-羟基-2 (1H)-喹啉铜（式5)加入到有机溶剂中，然后加入碱，升温至50~ 70°C搅拌30min，固体溶解后加入1-溴4-氯丁烷，然后升温至60~90°C，搅拌反应约8~ 18小时，TLC检测至原料5基本反应完全，然后自然降至室温，再降至0~5°C保温1~2小 时，抽滤得化合物4。
【具体实施方式】
[0019] 下面结合实施例对本发明做进一步地详细说明，但是本发明要求保护的范围并不 局限于实施例表示的范围。
[0020] 实施例1
[0021 ] 1-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪盐酸盐化合物的3制备
[0022] 将4-胺基苯并[b]噻吩14. 92g(100mmol)与二（2-氯乙基）胺盐酸盐 17. 85g(100mmol)加入到反应瓶中，再加入对甲苯磺酰胺0. 86g(5mmol)和二甲苯225mL，于 120~150°C下搅拌反应16小时。然后自然降至室温，再降至0°C保温2小时，抽滤得类白 色固体结晶21.66g，收率85. 0%，纯度98%。
[0023] iH-NMlUDMSO-df；)δppm:3.24-3. 35 (8H，m)，6.94 (lH，d，J= 7·6Ηζ)，7.31 (lH，dd，J =7. 8Hz，7. 8Hz)，7. 50 (1H，d，J= 5. 5Hz)，7. 68 (1H，d，J= 8. 1Hz)，7. 73 (1H，d，J= 5. 5Hz)， 9. 36 (2H,brs).
[0024] 实施例2
[0025] 7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4基-哌嗪-1-基）丁氧基]-1H-喹啉-2-酮化合物1 的制备
[0026] 将1-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪盐酸盐14. 01g(55mmol)、碳酸钠 15. 90g(150mmol)、水140mL和甲醇70mL加入到反应瓶中，升温至50°C搅拌30min，固体溶 解后加入7- (4-氯丁氧基）-1H-喹啉-2-酮12. 58g(50mmol)，然后升温至70°C，搅拌反应 约16小时，然后自然降至室温，再降至0°C保温2小时，抽滤得类白色固体结晶20. 70g，收 率 95. 5%，纯度 98%。
[0027] 匪R(DMS0-d6)δppm:1· 6-1. 75(2H，m)，1. 75-1. 9(2H，m)，2. 45(2H，t，J= 7Hz)，2. 5-2. 8 (4H，m)，2. 9-3. 2 (4H，m)，4. 06 (2H，t，J= 6. 5Hz)，6. 31 (1H，d，J= 9. 5Hz)， 6. 75-6. 85 (2H，m)，6. 89 (1H，d，J= 7. 5Hz)，7. 28 (1H，dd，J= 8Hz，8Hz)，7. 40 (1H，d，J= 5. 5Hz)，7. 55 (1H，d，J= 9.SHz)，7. 62 (1H，d，J= 8Hz)，7. 70 (1H，d，J= 5. 5Hz)，7. 81 (1H， d，J= 9. 5Hz)，11. 59(1H，bs).
[0028] 实施例3
[0029] 7- (4-氯丁氧基）-1H-喹啉-2-酮化合物的4制备
[0030] 将7-羟基-2(1H)-喹啉铜16. 12g(100mmol)加入到反应瓶中，然后加入甲醇 160mL，再加入氢氧化钾7. 01g(125mm〇l)，升温至50°C搅拌30min，固体溶解后加入1-溴 4-氯丁烷51. 44g(300mmol)，然后升温至回流，搅拌反应16小时，然后自然降至室温，再降 至0~5°C保温2小时，抽滤得类白色固体结晶20. 44g，收率81. 2%，纯度95%。
[0031] ^-NMR(DMS0-d6)δppm： 1. 95-2. 15 (4H,m), 3. 60-3. 70 (2H,m),4. 10(2H,t,J= 5. 6Hz)，6. 56 (1H，dd，J= 9. 0Hz，3. 8Hz)，6. 82 (1H，dd，J= 8. 7Hz，2. 4Hz)，6. 86 (1H，d，J= 2. 3Hz)，7. 45 (1H，d，J= 8. 7Hz)，7. 75 (1H，d，J= 9. 4Hz)，12. 55 (1H，brs)。
【主权项】
1. 式1化合物的制备方法，该方法包括下述步骤： a. 将4-胺基苯并[b]噻吩（式2)与二（2-氯乙基）胺盐酸盐相混合，加入一定量的 对甲苯磺酰胺（PTSA)和有机溶剂，于120~150°C下搅拌反应约16小时，TLC检测至原料 2基本反应完全，然后自然降至室温，再降至0~5°C保温1~2小时，抽滤得化合物3 ;b. 将3和碱混合，然后加入溶剂，升温至40~60°C搅拌30min，固体溶解后加入4,然 后升温至60~90°C，搅拌反应约8~18小时，TLC检测至原料5基本反应完全，然后自然 降至室温，再降至0~5°C保温1~2小时，抽滤得化合物1 ;〇2. 根据权利要求1所述的式（1)化合物的制备方法，其特征在于步骤a中所述的甲苯 磺酰胺（PTSA)的量为5~10% (mol)。3. 根据权利要求1所述的式（1)化合物的制备方法，其特征在于步骤a中所述的有机 溶剂为二甲苯、乙二醇单乙醚、二甲基乙酰胺及二甲基甲酰胺中的一种。4. 根据权利要求1所述的式（1)化合物的制备方法，其特征在于步骤b中所述的碱为 氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸铯及三乙胺中的一种。5. 根据权利要求1所述的式（1)化合物的制备方法，其特征在于步骤b中所述的溶剂 为水，或水与甲醇、异丙醇、乙腈及丙酮中的一种的组合，其体积比为2 : 1。
【专利摘要】本发明公开了一种式(1)所示的化合物brexpiprazole的制备方法，尤其是以4-胺基苯并[b]噻吩为起始原料合成哌嗪环，避开重金属钯催化反应，减少合成步骤和杂质，降低成本的制备方法。
【IPC分类】C07D409/12
【公开号】CN105461703
【申请号】CN201410853528
【发明人】彭锦安, 周革文
【申请人】深圳市泛谷药业股份有限公司
【公开日】2016年4月6日
【申请日】2014年12月29日