一种表皮生长因子受体（egfr）抑制剂来那替尼的新型制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及有机合成领域，具体而言涉及一种表皮生长因子受体（EGFR)抑制剂 (来那替尼）的制备方法。
【背景技术】
[0002] 一种表皮生长因子受体（EGFR)抑制剂（来那替尼），是由美国辉瑞（Pfizer)旗 下的惠氏（Wyeth)制药公司开发的一种不可逆性EGFR抑制齐I」，能选择性抑制EGFR家族中 HER- 1和HER- 2,可用于治疗癌、特别是受表皮生长因子受体家族激酶影响的那些癌，所 述癌包括但不限于，胰腺癌，黑素瘤，淋巴管癌，腮腺瘤，巴雷特食管癌，食道癌，头颈癌，卵 巢癌，乳腺癌，上皮样瘤，主要器官诸如肾、膀胱、喉、胃和肺的癌症，结肠息肉和结直肠癌以 及前列腺癌。
[0003] 现有的（来那替尼）的制备路线主要有两条：路线一以3-氰基一6 -乙酰氨基一 7 -乙氧基一 4 一氯喹啉为原料，先引入侧链B，得到3 -氰基一 6 -乙酰氨基一 4 一 [3 - 氯一 4 一（吡啶一 2-甲氧基）苯氨基]一 7-乙氧基喹啉，再经去乙酰化后再引入侧链A 得到目标物（来那替尼）（W02006127207);路线二以3 -氛基一 6 -氨基一 4 一氯一 7 -乙 氧基喹啉为原料，先引入侧链A，再引入侧链B，得到目标物（来那替尼）（JMedChem. 2005， 48,1107 - 1131)
[0005] 上述合成路线中都因中间体的溶解性不佳，而存在最后三步反应所用溶剂量较大 的问题，会产生大量的废液，生产成本很高，同时也非常不利于环保，极大地限制了产业化 前景。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的在于针对现有技术中的缺陷，提供了一种新的一种表皮生长因子受 体（EGFR)抑制剂（来那替尼）的制备方法，本发明采用连续反应的方法，二氯甲基吡啶盐 酸盐（III)即是连续反应第一阶段的催化剂，又是第二阶段的反应试剂，原料简单易得，收 率高，反应条件温和，产生废液极少，非常有利于该原料药的工业化生产。
[0007] 为实现以上发明目的，本发明主要采用了如下方案：一种表皮生长因子受体 (EGFR)抑制剂（来那替尼）的制备方法，
[0008]
[0009] 所述制备方法，其制备步骤为6 - [ (E) - 4 一（二甲胺基）一 2-丁稀酰胺基]一 7 -乙氧基一 4 一氯一 3 -喹啉甲腈（I)与2 -氯一 4 一氨基苯酚（II)和二氯甲基吡 啶盐酸盐（III)经过连续反应经过中间态（E) -N- {4 一 [3-氯一 4 一羟基苯胺基]3 - 氰基一 7-乙氧基一 6-喹啉} 一 4 一二甲胺基一 2-丁烯酰胺（IV)得到（来那替尼）。
[0011] 本发明包括如下附属技术方案：
[0012] 1.所述原料6- [(E) - 4一（二甲胺基）一2-丁烯酰胺基]一7-乙氧基一 4 一氯一 3 -喹啉甲腈的化学结构如式（I)所不，
[0013]
[0014] 连续反应所用溶剂为四氢呋喃或二甲亚砜等非醇类水溶性溶剂。
[0015] 连续反应第二阶段所用的缚酸剂为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、甲醇钠、叔丁醇钾、三 乙胺、二异丙基胺、吡啶、N-甲基吡咯等无机碱或有机碱。
[0016] 连续反应第二阶段所用的缚酸剂与6 - [(E) - 4 一（二甲胺基）一 2 -丁烯酰 胺基]一 7 -乙氧基一 4 一氯一 3 -喹啉甲腈（I)的摩尔比为1 :2~1 :5。
[0017] 连续反应第二阶段所用的催化剂为碘化钠、碘化钾等碱金属碘化物。
[0018] 6 - [(E) -4 -(二甲胺基）一2-丁烯酰胺基]-7-乙氧基一4-氯一3 - 喹啉甲腈（I)与2 -氯一 4 一氨基苯酚（II)和二氯甲基吡啶盐酸盐（III)的摩尔比为 1 :1 :1 ~1 :1 :2〇
[0019] 连续反应的温度为50~90 °C，优选55 一 65 °C。
[0020] 本发明可以通过下列实施例得以详细说明。具体实施例的目的是进一步说明本发 明内容，但并不意味着对本发明进行限制。
【具体实施方式】
[0021] 以下结合数个较佳实施例对本发明技术方案作进一步非限制性的详细说明。
[0022] 实施例一：
[0023] 于2L三颈瓶中加入二甲基亚砜0.4L，加入6-[(E)-4 一（二甲胺基）一 2- 丁稀酰胺基]一 7 -乙氧基一 4 一氯一 3 -喹啉甲腈（I) (43. 06g，0. 12mol，leq)与2 - 氯一 4 一氨基苯酚（II)(17.238,0.12111〇1^169)，氮气置换三次，将反应体系升温至90°(：， 匀速滴加溶于四氢呋喃〇· 15L的二氯甲基吡啶盐酸盐（III) (29. 53g，0· 18moL，1. 50eq)，共 滴加1小时，滴加完成后保温反应2小时，HPLC监测6 - [ (E) - 4 -(二甲胺基）一2 - 丁稀酰胺基]一 7-乙氧基一 4 一氯一 3-喹啉甲腈（I)<0· 2%，反应体系冷却至室温， 加入碳酸钾（66. 34g，0. 48moL，4eq)和碘化钠（1. 80g，0. 01moL，0.leq)，将反应体系升温至 90°C，保温反应16小时，HPLC监测中间态（E) -N- {4 - [3 -氯一4 -羟基苯胺基]3 - 氰基一 7-乙氧基一 6-喹啉} 一 4 一二甲胺基一 2-丁烯酰胺（IV)彡0.3%，将反应 体系冷至室温，搅拌下缓慢加入水1. 3L，有淡黄色固体析出，搅拌2小时过滤，水0. 5L洗滤 饼，滤饼减压50°C干燥16小时，将得到的固体加入1L三颈瓶中，加入乙腈500mL和四氢呋 喃250mL加热回流溶清，缓慢冷却至室温，有类白色固体析出，过滤，滤饼减压50°C干燥，得 到（来那替尼）（50. 88g，0. 09moL，产率 76. 11% ) 〇
[0024] 实施例二：
[0025] 于2L三颈瓶中加入四氢呋喃300mL，加入6-[(E) -4一（二甲胺基）一2- 丁稀酰胺基]一 7 -乙氧基一 4 一氯一 3 -喹啉甲腈（I) (28. 70g，0. 08mol，leq)与2 - 氯一 4 一氨基苯酚（II)(11.498,0.08111〇1^，16卩)，氮气置换三次，将反应体系升温至65°(：， 匀速滴加溶于四氢呋喃l〇〇mL的二氯甲基吡啶盐酸盐（III) (13. 78g，0. 08moL，1. 05eq)，共 滴加1小时，滴加完成后保温反应2小时，HPLC监测6 - [ (E) - 4 -(二甲胺基）一2 - 丁烯酰胺基]一 7 -乙氧基一 4 一氯一 3 -喹啉甲腈（I)<0· 5%，反应体系冷却至室 温，加入碳酸钾（44.23g，0.32moL，4eq)和碘化钾（1.998,0.01!11〇1^0.169)，将反应体系升 温至60°C，保温反应16小时，HPLC监测中间态（E) -N- {4 - [3 -氯一4 -羟基苯胺 基]3 -氰基一 7-乙氧基一 6-喹啉} 一 4 一二甲胺基一 2-丁烯酰胺（IV)彡0· 3%， 将反应体系冷至室温，搅拌下缓慢加入水1L，有淡黄色固体析出，搅拌2小时过滤，水1L洗 滤饼，滤饼减压50°C干燥16小时，将得到的固体加入1L三颈瓶中，加入乙腈500mL和四氢 呋喃250mL加热回流溶清，缓慢冷却至室温，有类白色固体析出，过滤，滤饼减压50°C干燥， 得到（来那替尼）（34.llg，0. 06moL，产率 76. 55% ) 〇
[0026] 实施例三：
[0027]于2L三颈瓶中加入四氢呋喃300mL，加入6-[(E) -4一（二甲胺基）一2- 丁稀酰胺基]一 7 -乙氧基一 4 一氯一 3 -喹啉甲腈（I) (35. 88g，0.lmol，leq)与2 - 氯一 4 一氨基苯酚（II) (14. 36g，0.ImoL，leq)，氮气置换三次，将反应体系升温至60°C，匀 速滴加溶于四氢呋喃l〇〇mL的二氯甲基吡啶盐酸盐（III) (17. 22g，0.llmoL，1. 05eq)，共滴 加1小时，滴加完成后保温反应2小时，HPLC监测6 - [ (E) - 4 一（二甲胺基）一 2 -丁 稀酰胺基]一 7 -乙氧基一 4 一氯一 3 -喹啉甲腈（I)<0· 3%，反应体系冷却至室温， 加入甲醇钠（10.80g，0.20moL，2eq)和碘化钠（1.58,0.01!11〇1^0.169)，将反应体系升温至 60°C，保温反应16小时，HPLC监测中间态（E) -N- {4 - [3 -氯一4 -羟