一种洛铂晶体、制备方法及药物应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物领域，特别涉及一种洛钼的新晶型及其制备方法和在药物中的应 用，属于医药技术领域。
【背景技术】
[0002] 洛钼（Lobaplatin，D19466)，又名洛巴钼，是继顺钼、卡钼之后的第三代钼类 抗肿瘤药物，其化学名称为：顺式-[反式-1，2-环丁烷双（甲胺）-N，N']-[(2S)_乳 酸-01，02]-钼（11)，分子式为（：9!11# 203?丨，分子量为397.34，化学结构式如下下式（1)所 示：
[0003]
[0004]洛钼具烷化作用，属烷化剂（广义）。具有良好的抗肿瘤作用，如对离体AH135-瘤、B16-黑色素瘤、结肠癌115,在体小鼠P338白血病等具有很好的抑制作用。洛钼 的特点是抗癌活性强，毒性低，无蓄积毒性和肾毒性，并且对骨髓毒性较小，无血小板减少 症，目前已上市的注射用洛钼主要用于乳腺癌、小细胞肺癌及慢性粒细胞性白血病的治疗。
[0005] 该药物原研方为德国爱斯达制药股份有限公司（ASTAMedicaAG)，其原始专利 EP0324154首次描述了洛钼的制备方法。在随后的专利EP0611303中，又公开了洛钼三水合 物的制备方法，该产品是通过将洛钼无水物进行重结晶，形成含三个水分子的结晶水产物， 在该专利中，指出EP0324154中所述的制备方法（实施例la)得到的洛钼有潮解性，容易变 粘，难以制成制剂。
【发明内容】
[0006] 本发明要解决的技术问题是，以往洛钼无水物存在潮解性、难以制成制剂、稳定性 差的问题。本发明提供一种生物利用度高、稳定性好、溶解度高、流动性好、不易吸潮变粘、 收率及纯度均非常理想的洛钼的新晶型。
[0007] 本领域技术人员知道，同一种药物，晶型不同，其生物利用度也可能会存在差别， 其稳定性、流动性、可压缩性等也可能会不同，这些理化性质对药物的应用产生一定的影 响。药物的多晶型已经成为药物研究过程和药品成产质量控制及检测过程中必不可少的重 要组成部分，对药物多晶型的研究有助于新药化合物生物活性的选择，有助于提供生物利 用度，增加临床疗效，有助于药物给药途径的选择与设计，以及药物制剂工艺参数的确定， 从而提商广品生广质量。
[0008] 我们通过不断的研究改进，发明了一种洛钼的新晶型及其制备方法和在药物中的 应用。
[0009] 具体来说，为了解决上述技术问题，本发明提供了如下技术方案：
[0010] -种洛钼化合物晶体，其特征在于，其晶型为B，PXRD图谱在2Θ角值约为8. 25、 9. 77、11. 70、13. 13、15. 28、16. 48、17. 22、17. 74、19. 01、19. 56、22. 28、23. 72、24. 04、24. 30、 25. 62、26· 20、28· 57、30· 22、30· 61处有衍射峰，其中2Θ值误差范围为〇· 2。
[0011] 优选地，本发明的洛钼化合物晶体，其熔点！= 230±5°C。
[0012] 其中该熔点是以DSC测定，以最大峰值评估，加热速率：1(TC/分。
[0013] 另一方面，本发明提供一种晶型为B的洛钼晶体的制备方法，包括如下步骤：
[0014] 在洛钼三水合物中加入无水甲醇或无水乙醇，于室温下搅拌至固体溶解，除去不 溶物，缓慢挥发，待结晶析出后，分离出该结晶，干燥后得白色粉末，即为洛钼的晶型B。
[0015] 优选地，上述制备方法中，所述无水甲醇与洛钼二水合物的质量体积比为洛钼二 水合物：无水甲醇=1:40-50 ;无水乙醇与洛钼二水合物的质量体积比为洛钼二水合物：无 水乙醇=1:80-90。
[0016] 另一方面，本发明还提供一种晶型为B的洛钼晶体的制备方法，其中，包括如下步 骤b):
[0017] 在洛钼二水合物中加入无水甲醇，于室温下搅拌至固体溶解，除去不溶物，缓慢挥 发，待结晶析出后，分离出该结晶，干燥后得白色粉末，即为洛钼的晶型B。
[0018] 另一方面，本发明还提供一种晶型为B的洛钼晶体的制备方法，包括如下步骤b):
[0019] 在洛钼二水合物中加入有机溶剂，于室温下悬浮搅拌，析出结晶，分离出该结晶， 干燥后得白色粉末，即为洛钼的晶型B。
[0020] 优选地，上述制备方法中，所述的洛钼二水合物的制备方法包括如下步骤a):
[0021] 在洛钼三水合物中加入悬浮结晶溶剂，悬浮搅拌，析出结晶，去除溶剂后，用乙醚 洗涤，真空干燥得到该洛钼二水合物结晶。
[0022] 优选地，上述制备方法中，步骤a)中，所述洛钼三水合物与结晶溶剂的质量体积 比为洛钼三水合物：结晶溶剂=1:15-30。
[0023] 优选地，上述制备方法中，步骤a)中，所述的结晶溶剂选自甲基叔丁基醚、甲苯、 乙醚、乙酸丁酯、1，4-二氧六环或正庚烷。
[0024] 优选地，上述制备方法中，步骤b)中，分离出结晶后，在干燥之前用乙醚洗涤，所 述干燥为真空干燥。
[0025] 优选地，上述制备方法中，步骤b)中，所述悬浮于室温下进行，优选悬浮45_50h。
[0026] 优选地，上述制备方法中，所述步骤b)中无水甲醇与洛钼二水合物的质量体积比 为洛钼二水合物：无水甲醇=1:40-50。
[0027] 优选地，上述制备方法中，所述步骤b)中有机溶剂选自正己烷、丙酮、乙酸乙酯、 硝基甲烷、乙腈、四氢呋喃、2-丁酮或二氯甲烧，质量体积比为洛钼二水合物：有机溶剂= 1:15-30。
[0028] 另一方面，本发明还提供一种药物组合物，其特征在于，以权利要求1或2所述的 洛钼晶体作为活性成分。
[0029] 优选地,所述药物组合物最小单元中含有洛钼晶型的量为5mg、10mg或50mg。
[0030] 优选地，所述药物组合物是任何临床上可接受的药物剂型。
[0031]优选地，所述剂型为注射用冻干制剂。
[0032]另一方面，本发明还提供上述洛钼晶体或者所述的药物组合物在制备抗癌药中的 应用。
[0033]另一方面，本发明还提供上述洛钼化合物晶体或者药物组合物的治疗癌症的应 用，优选地用于治疗乳腺癌、小细胞肺癌或慢性粒细胞性白血病中的一种。
[0034]在本发明中所用的原料洛钼三水合物采用专利EP0611303实施例的方法来制备。
[0035]所述药物组合物，以前述的洛钼晶型作为活性成分，最小单元中含有洛钼晶型的 量为5mg、10mg或50mg。洛钼新晶型可与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂制成药 物组合物。进一步的，所述药物组合物可制成适于原料的临床上任何可药用的剂型，包括注 射剂型、经皮肤给药剂型、呼吸道给药剂型、腔道及身体其它部位黏膜给药剂型等非胃肠道 给药剂型。优选为注射用冻干粉针。
[0036]所述的药用载体或赋形剂可选自以下中的一种或多种：注射用水、甘露醇、乳糖、 聚乙二醇类、吐温-80、丙二醇、酒石酸、枸橼酸、抗坏血酸、依地酸二钠、依地酸钙钠、亚硫酸 氢钠、葡萄糖、氯化钠、大豆油、大豆卵磷脂、蛋黄磷脂、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、右旋糖酐、 甘氨酸、甘油。
[0037]上述组合物及制剂的制备方法通常是本领域技术人员熟知常规的方法。本发明的 洛钼化合物与上市的洛钼制剂活性形式都是洛钼，即无水洛钼，故适用于现已上市的洛钼 产品治疗的所有疾病。
[0038] 洛钼即顺式-[反式-1，2-环丁烷双（甲胺）4州']-[(25)-乳酸-01，02]_钼 (Π)，属烧化剂，细胞毒类药物，又称生物烧化剂（BioalkylatingAgengts)，在体内能形成 碳正离子或其他具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与细胞中的生物大分子（DNA，RNA， 酶）中含有丰富电子的基团（如氨基，巯基，羟基，羧基、磷酸基等）发生共价结合，使其丧 失活性或使DNA分子发生断裂，导致肿瘤细胞死亡，故抗肿瘤活性强。药代动力学研究表 明，静脉注射洛钼后，在血清中以总钼和游离钼的形式发挥抗肿瘤作用，即为无水洛钼发挥 有效作用，与原料状态无关。
[0039]本发明的洛钼新晶型，是基于无定形态洛钼容易潮解变粘、稳定性差，不易贮存等 缺陷而开发的新晶型，具有生物利用度高，稳定性好，不易潮解等特点，与洛钼三水合物相 比较，还意外发现其相比三水合物具有溶解度高，收率和纯度高、稳定性更优的优势。因此 该新晶型的开发，有助于药物给药途径的选择与设计，以及药物制剂工艺参数的确定，从而 提高药品生产质量。本发明新的洛钼化合物在常温下非常稳定，其不易吸潮变粘、流动性 好，在贮存、运输以及制剂和处理时的可操作性明显优于无定型态洛钼。
【附图说明】
[0040] 图1:晶型为B的洛钼晶体的X-射线衍射图；
[0041] 图2:晶型为B的洛钼晶体的差热分析DSC图；
[0042] 图3:晶型为B的洛钼晶体的差热分析TGA图；
[0043] 图4:晶型为A的洛钼二水合物的X-射线衍射图；
[0044] 图5:晶型为A的洛钼二水合物的分子立体结构投影图；
[0045] 图6 :晶型为A的洛钼二水合物的差热分析DSC图；
[0046] 图7 :晶型为A的洛钼二水合物的差热分析TGA图。
【具体实施方式】
[0047] 本发明提供一种溶解度高、稳定性优异的洛钼新晶型，命名为晶型B。
[0048] 一方面，本发明提供一种晶体形态为B的洛钼晶体。下面就本发明制备分离出的 洛钼晶型B具体说明如下：
[0049] 采用生产厂家为Bruker、型号为BrukerD8advanceXRD的X射线衍射仪，对洛钼 晶型B进行测定，其测定条件为：CuKa(40kv，40mA)，扫描速率2° /π?η(2θ值），扫描范围 3° -45° (2Θ值），具有以下特征的吸收峰，见下表1，其衍射图谱如图1所示：
[0050] 表1洛钼晶型Β的X-射线衍射（PXRD)测定结果
[0051]
[0052] 该洛钼的新晶型B通过生产厂家为NETZSCH、型号为NETZSCHDSC204F1、NETZSCH TG209F1的差热分析仪进行差热分析（DSC-TGA)，DSC图如图2所示，TGA图如图3所示。结 果显示，以DSC测定，以最大峰值评估，熔点Lp.. = 230±5°C，加热速率：10°C/分。具体 为：DSC图谱在230±5°C有一放热峰，结合TGA及欧洲专利EP0611303熔点数据判断，该峰 为熔融分解峰，TGA图谱在150°C之前无失重，说明其为非溶剂化物。
[0053] 另一方面，本发明提供一种制备简单、易于操作、适合放大生产的洛钼新晶型的制 备方法。
[0054] 在一种优选的实施方式中，本发明所述洛钼新晶型的制备方法，包括如下步骤：
[0055]a、制备洛钼二水合物：称取洛钼三水合物于容器中，相对于lg洛钼三水合物，加 入15-30ml有机溶剂，于室温下悬浮搅拌45-50h，过滤、用乙醚洗涤，真空干燥后得白色粉 末，即为洛钼二水合物；
[0056] 其中，所述有机溶剂选自甲基叔丁基醚、甲苯、乙醚、乙酸丁酯、1，4-二氧六环或正 庚烷。
[0057]b、制备目标晶型：称取步骤a所得的洛钼二水合物，