一种利格列汀及其中间体的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药化工领域，具体涉及一种利格列汀及其中间体的制备方法。
【背景技术】
[0002] 利格列汀（linagliptin)是德国勃林格殷格翰制药公司开发的口服降糖药物，于 2011年5月2日经美国FDA批准上市，商品名为Trad jenta。本品为片剂，与饮食和锻炼结合用 于改善2型糖尿病患者的血糖控制能力。
[0003]利格列汀是一种嘌呤衍生物，其化合物结构中含有取代的喹唑啉基团和3-氨基哌 啶基团，其中文化学名称:8-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔基)-3,7_二氢-3-甲基-卜[(4-甲基-2-喹唑啉基）甲基]-1H-嘌呤-2，6-二酮；分子式:C25H28N8〇2;分子量:472.54; CAS登记号:668270-12-0，结构式如下：
[0004]
[0005]目前，利格列汀的合成主要是以3-甲基-8-卤代黄嘌呤为基本母核，依次在9位氮 原子上连接丁炔基制得化合物Π的利格列汀中间体，再在1位氮原子连接喹唑啉环，8位碳 原子连接(R)-3_氨基哌啶而得。
[0006]1、关于化合物Π的利格列汀中间体的制备
[0007]化合物Π的合成，目前一般采用3-甲基-8-卤代黄嘌呤与卤代烷基侧链在碱性条 件下进行取代反应生成N-9位的化合物Π中间体，但问题是在生成N-9位所需产物的同时也 生成与N-7位异构体杂质，N-7位异构体杂质含量较高且两异构体间的物理性质相近很难通 过重结晶的方法分离，通常需要通过柱层析的方法分离得到N-9位产物，收率不高，分离操 作困难
[0008]
[0009]通常在碱性条件下N7位和N9位上烷基化是同时发生的，而且N-9/N-7的比率一般 是小于6:1的，为了得到N9位的产物必须通过柱层析的方法将N7位副产物分离出去。现有技 术对咪唑环上N7位和N9位的选择性的问题差。之所以产生N-9位与N-7位区域选择性的问 题，是因为嘌呤碱类原料具有咪唑环，传统上与侧链的反应都是在碱性条件下进行的，由于 嘌呤具有咪唑环结构，在碱性条件下会产生互变异构，这样发生N-9位与N-7位区域选择性 的问题几乎是不可避免的。
[0010] 2、关于利格列汀的制备
[0011] 1)基团保护法
[0012] 现有技术中公开的方法，通常采用含有卤代喹唑啉基团的化合物与卤代的嘌呤衍 生物反应，分离得到化合物IV，然后将化合物IV与基团保护的哌啶衍生物反应，然后脱保护 基的方法得到终产物利格列汀。
[0013]
[0014]如专利US20130123282、W0200551950 和W02006148427 中提到将（R)-3-N-Boc-氨基 哌啶取代化合物m的8位溴原子生成化合物IV，最后经过室温下三氟乙酸(TFA)脱叔丁氧羰 基(Boc)，生成终产品利格列汀。实际生产过程中发现，采用该方法生产利格列汀过程中，在 脱保护基的步骤中，会生成式W所示的二聚体杂质，此杂质难于通过工艺手段去除，并会随 着生产规模的放大而不可控，这主要是由利格列汀的结构及强酸条件的工艺处理方法导致 的；
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[0016]no太仓少广半那牧咼，is定κ-3-叔」m规港势港卩瓜哫耶'吊茚贯，而且制备也比较 困难，因此该法合成成本较高，另外此种方法产生的杂质也非常难除去，尤其是由保护基团 叔丁氧羰基产生的杂质。
[0017]专利W02008/048247、US20090192314和CN102127080A对上述制备方法进行了持续 改进:将邻苯二甲酰保护的3-氨基哌啶与化合物IV反应生成化合物V(产率90%-94%，温 度140°C)，化合物V经过乙醇胺脱保护，得到终产品利格列汀(产率83%)。此法杂质虽然较 前法容易除去，可有效地控制二聚体杂质的生成，但该制备方法中采用的原料(R)-3-邻苯 二甲酰亚氨基哌啶具有较高的成本，而且国内暂无大规模生产，因此不利于工业化生产。且 在制备化合物V过程中反应温度偏高，这样的反应条件耗能多，设备要求高，规模化工业生 产成本升高，而且容易产生杂质，分离提纯不便。
[0018]上述的两种方法均涉及到合成化合物V，但产率只有76-83% ;而且后续制备利格 列汀的操作复杂，工艺繁琐，限制了工业化放大生产。在该基团保护法中，都存在反应过程 复杂、杂质不易除去需要使用柱色谱分离提纯或反应温度高等问题。
[0019] 2)重排反应法
[0020]现有技术中有采用化合物IV与R-3-哌啶甲酸乙酯发生取代反应后，再经各种重排 反应而得到利格列汀。欧洲专利EP2468749A公开:化合物IV与V反应得到化合物VI，然后通 过重排反应得到一种异氰酸酯中间体W，最后在酸的作用下水解得到利格列汀。 「00211
[0022] 上述重排反应法制备利格列汀的方法，反应条件比较温和，操作相对简单，产物杂 质含量小，但反应步骤较长，总体收率较低，成本高，反应条件苛刻;并且该路线用到化合物 IV不易得到，市场价格贵。由于Schmidt和Curtius重排中需要用到难除去的叠氮磷酸二苯 酯(DPPA)或者危险性较大的叠氮化物，此合成方法的应用受到限制。
[0023]综上所述，考虑到上述已知制备方法存在的不足，本发明提供了一种改良的利格 列汀的制备方法，以弥补上述制备方法存在的缺陷，从而满足利格列汀的工业化生产需求。
【发明内容】
[0024]本发明的目的是克服现有合成方法中存在的缺陷，提供一种反应条件温和、操作 简单，杂质少，选择性尚，广品纯度和收率尚的利格列汀关键中间体的制备方法。
[0025]本发明所述问题是通过以下技术方案解决的：
[0026] -种利格列汀中间体的制备方法，其特征在于其包括如下步骤：
[0027]将8-溴-3,7-二氢-3-甲基-1H-嘌呤-2,6-二酮(化合物I)与2-丁炔-1-醇，在三烷 基膦、偶氮试剂存在下，有机溶剂中发生Mitsunobu反应，得到化合物Π的利格列汀中间体。 [0028]优选的，所述三烷基膦为三苯基膦、三丁基膦或三环己基膦。
[0029]优选的，所述偶氮试剂为偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)、偶氮二甲酰胺(TMAD)、偶氮二甲酸二叔丁酯(DBAD)、偶氮二甲酸二环戊酯(DCpAD)和偶氮二 甲酸二-4-氰基苄酯(DCyAD)。
[0030] 优选的，所述有机溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、二甲基甲酰 胺(DMF)、乙腈、乙酸乙酯或二氧六环，更优选四氢呋喃或二氯甲烷。
[0031] 优选的，所述反应在0°C-45°C范围内进行，化合物I、2-丁炔-1-醇、三烷基膦与偶 氮试剂摩尔比为1:1.1~1.5:1.2~1.6:1.2~1.6。
[0032]本发明的另一目的是提供了一种工艺简单，杂质少，产品纯度和收率高的利格列 汀的制备方法。
[0033]本发明是通过以下技术方案解决的：
[0034]-种采用化合物Π的中间体的制备利格列汀的方法，其特征在于包括以下步骤：[0035] 1)将化合物Π与（R)-3_氨基哌啶，以异丙醇为溶剂，三正丁胺作缚酸剂发生取代 反应，得到化合物m;
[0036]2)化合物m与4-甲基-2-氯-甲基喹唑啉以N-甲基吡咯烷酮(NMP)或N，N-二甲基甲 酰胺(DMF))为溶剂，在K2C03或Na2C03的存在下发生烷基化反应，得到利格列汀。
[0037]优选的，所述(R)-3_氨基哌啶为(R)-3_氨基哌啶或其无机酸盐或有机酸盐，优选 (R)_3_氨基哌啶二盐酸盐。
[0038]优选的，化合物Π与(R)-3_氨基哌啶的摩尔比为1:1 · 1~1.4。
[0039]优选的，步骤2)中，化合物ΙΠ与4-甲基-2-氯-甲基喹唑啉的摩尔比为1:1.1~1.4。
[0040]本发明总的反应路线如下所示：
[0041]
[0042]Mitsunobu反应是以日本青山学院有机化学家光延汪洋(OyoMitsunobu)教授命 名的人名反应，该反应是指在偶氮试剂与三烷基(芳)基膦存在下，醇与带有活性氢的各种 前亲核试剂进行的脱水缩合反应。反应过程中偶氮二羧酸二酯被还原为肼二羧酸二酯，三 烷基(芳)基膦被氧化为三烷基(芳基)氧化膦，因此Mitsunobu反应属于氧化还原反应范畴。 Mitsunobu反应条件温和，操作方便，与很多官能团相容，可以构建(：-0、(：4、(：-3、^、(：-(：等 键，因此迅速发展成为常用的有机合成反应之一，已在药物、天然产物和其他生物活性化合 物的合成中广泛应用。
[0043]相对于现有技术，本发明的有益效果是：
[0044] 1)本发明的化合物Π的中间体采用了全新的合成路线，成功的解决了传统合成方 法中同时生成Ν-9位Ν-7位异构体的难题，使该反应条件温和、操作简单，收率较现有技术的 收率有较大提高;通过与文献的iHNMR^tNMR与熔点等数据确定了化合物中间体化合物Π 为N-9位中间体，经检验反应中没有N-7位异构体的产生，说明了在