一种治疗胃酸疾病药物的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于有机药物合成技术领域，尤其涉及一种治疗胃酸疾病的药物5-(2-氟 苯基)-N-甲基-1 - (3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲胺的制备方法。
【背景技术】
[0002] 胃酸相关性疾病是消化系统疾病中最为常见的一类疾病，是指一类由于胃酸分泌 过多，或对胃酸特别敏感而引起的一类消化道疾病的总称，常见的有胃食管反流病、消化性 溃疡、非留体类抗炎药引起的消化系统疾病等。PPI是目前抑酸作用最强的一类药物，如奥 美拉唑，兰索拉唑，雷贝拉唑等。由于PPI存在着夜间酸反跳现象，治疗效果不理想，由此催 生了抑酸剂新的研制方向：钾离子竞争性酸阻滞剂(P-CAB)。与传统PPI不同，P-CAB是通过 竞争性抑制质子栗(H+，K+_ATPase)中的K+而起作用，是一种可逆的K+拮抗剂。由于本药抑 酸效果和质子栗活化情况无关，临床上可明显减少夜间酸反跳的发生。TAK438即为此类药 物的代表之一。
[0003] TAK438,化学名为(5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-1Η-吡咯-3-甲胺 富马酸盐）由武田制药公司研制，在临床试验中，该化合物抑制质子栗的能力是兰索拉唑的 400倍，其相对于Na+，K+-ATPase的抑制选择性在1000倍以上，TAK438在治疗糜烂性食管炎、 胃溃疡、十二指肠溃疡、幽门螺杆菌根除等疾病方面，表现出了很好的疗效。体外实验研究 表明其具有速效、强劲、持久的胃酸分泌抑制作用，同时耐受性和安全性良好。
[0004] 专利US2011/306769公开了 TAK438的制备方法，该方法总收率相对较低，且反应条 件苛刻;本发明公布的方法操作简单、总收率较高，便于工业化生产。
【发明内容】
[0005]本发明的目的在于，提供一种TAK438的制备方法。反应路线为：
[0006]
[0007]为实现上述目的，本发明采用如下技术方案制备TAK438,制备过程中以2-溴-2'-氟苯乙酮（I)为起始原料，通过缩合反应得到中间体Π，中间体Π进行环化反应得中间体 m，再进行还原反应得到关键中间体ιν，中间体ιν与吡啶-3-磺酰氯进行磺酰胺化反应得到 中间体v，中间体v与甲胺进行还原胺化即得目标产物VI。
[0008]具体的，所述的TAK438制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
[0009]以原料I开始，与氰乙酸乙酯进行缩合反应得到中间体II。
[0010]
[0011]优选的，所述反应碱可以是碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，碳酸氢钠，碳酸氢钾，氢氧化 钠，氢氧化钾，氢氧化锂，氢氧化钡等无机碱。更优选为碳酸钾。
[0012]优选的，适合上述反应的溶剂为乙腈，丙酮，乙醇，甲醇，DMF，二氧六环，乙酸乙酯， 甲苯等或上述溶剂的任意组合。更优选的溶剂是丙酮。
[0013] 优选的，原料I、氰乙酸乙酯和碱的摩尔比为1: (5-9): (1-3)，更优选为1: (6-8): (1.5-2.5)〇
[0014] 优选的，反应时间一般为12-24小时，更优选为15-18小时。
[0015] 中间体Π在氯化氢条件下进行环化，再用钯碳氢化即得中间体III。
[0016] I
[0017]优选的，适合上述反应的溶剂为乙腈，二氯甲烷，乙醇，甲醇，四氢呋喃，DMF，二氧 六环，乙酸乙酯，甲苯等或上述溶剂的任意组合。一种优选的溶剂是四氢呋喃。
[0018] 优选的，反应时间为1-24小时，更优选为3-12小时。
[0019]优选的，需通惰性气体一段时间以赶走反应液中过量的氯化氢后方可进行钯碳氢 化，时间优选为10-30分钟。氯化氢与钯碳为常规的商业化可购。
[0020] 中间体III用DIBAL-H进行还原即得关键中间体IV，
[0021]
[0022]优选的，适合上述反应的溶剂为乙腈，乙醇，甲醇，二氧六环，甲苯等或上述溶剂的 任意组合。一种优选的溶剂是甲苯。
[0023] 优选的中间体III与DIBAL-H的摩尔比为1: (1 -6)，更优选为1: (3-4)。
[0024]中间体IV与吡啶-3-磺酰氯反应即得中间体V。
[0025]
[0026]优选的，中间体IV与吡啶-3-磺酰氯摩尔比为1:(1-5)，更优选为1:(1-2)。
[0027]优选的，适合上述反应的溶剂为乙腈，丙酮，乙醇，甲醇，等或上述溶剂的任意组 合。更优选的溶剂是乙腈。
[0028]优选的，所述反应时间为1-10小时，更优选为1-5小时。
[0029]优选的，酰化催化剂可以为吡啶、三乙胺、DMAP、、Η0ΒΤ、Η0ΑΤ等，更优选为DMAP。
[0030]中间体V与甲胺用硼氢化钠进行还原胺化反应即得目标产物VI。
[0031]
[0032] 优选的，中间体V、甲胺、硼氢化钠的摩尔比为1: (1 -5): (0.3-1)，更优选为1: (1 -3):(0.3-0.6)〇
[0033]优选的，适合上述反应的溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等，更优选为甲醇。
[0034]优选的，反应时间一般为1-5小时，更优选为1-3小时。
[0035]优选的，制备富马酸盐后过滤洗涤混合溶剂为乙酸乙酯和DMAC，比例为乙酸乙酯：DMAC为 1: (2-5)，更优选为 1: (2-3)。
【具体实施方式】
[0036]为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的TAK-438的制备方法进 行描述，本发明的保护范围不受以下实施例的限制。
[0037]本发明中提供的TAK-438的制备方法中，所用原料或试剂均可由市场购得。
[0038]实施例1
[0039]取碳酸钾（12.78,92.2謹〇1)加入氰基乙酸乙酯（34.51111，322.7111111〇1)中，加热至 4〇-45°C，搅拌45分钟，取2-溴-2 ' -氟苯乙酮（10.0g，46.lmmol)溶于丙酮中并缓慢加入上述 容器中，30分钟内加完，加完后置于室温反应16小时，过滤得滤液，减压浓缩蒸去丙酮，接着 加水，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得Π粗品。用 正己烷:乙酸乙酯= 8:1过柱子即得Π共9.2g，收率80%。
[0040]实施例2
[0041] 取Π共9.2g溶于60ml四氢咲喃中并置于冰浴中，通入氯化氢25g气体，反应3小时 后通入氮气10分钟，减压浓缩，用正己烷：乙酸乙酯= 8:1过柱子即得纯化物，纯化物溶于乙 醇中，加入10%的钯碳〇.5g，通入氢气反应24小时，过滤，滤液减压浓缩后过柱子得m，洗脱 剂用正己烷:乙酸乙酯=8:1-1:1过柱子即得2.6g，收率30%。
[0042]实施例3
[0043] 二异丁基氢化铝2.4ml溶于甲苯，置于-78°C，取ΙΠ2.3g溶于100ml四氢呋喃滴加入 上述反应器内，搅拌1小时后缓慢加入2ml水，移入室温搅拌1小时，加入无水硫酸镁干燥，过 滤，滤液浓缩至干后溶于45ml乙腈中，加入2.36gΝΜ0，0.46gTPAP，分子筛，室温反应1.5小 时，娃藻土过滤得滤液，减压浓缩，洗脱剂用正己烷：乙酸乙酯=4:Η:1过柱子即得l.lg， 收率60 %。
[0044]实施例4
[0045] 取IV共0.5g、4-二甲氨基吡啶90mg，加入乙腈5ml，取N，N-二异丙基乙胺1.5g用少 量乙腈溶解后加入上述反应瓶，取吡啶-3-磺酰氯盐酸盐l.lg，用5ml乙腈溶解后加入反应 瓶，加热至45°C搅拌反应5h后降温至室温，加入5ml水，用0.5N的盐酸溶液调pH至5，缓慢滴 加20ml水(此时有大量白色固体析出），室温搅拌0.5h，降温至10°C以下，搅拌lh，过滤，滤饼 用少量乙腈和水的混合物洗涤，50°C干燥即得V共0.69g，收率78%。
[0046]实施例5
[0047] 取V共0.69g用10ml甲醇溶解，滴加甲胺0.33g( 25 % )，常温下反应lh后降温至-5 °C以下，加入35mg硼氢化钠，加入4ml二甲基乙酰胺，反应lh后检查反应完全，加入1N的盐酸 溶液调pH至3-4，继续搅拌0.5h，滴加氨水调pH至8-9，搅拌0.5h，加入水、乙酸乙酯，萃取，水 相再加入水、乙酸乙酯，萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩 至少量，加入二甲基乙酰胺5ml，加热至50°C，加入富马酸，搅拌0.5h，移入室温搅拌lh，过滤 得固体，固体用乙酸乙酯和二甲基乙酰胺混合液(3:1)洗涤，再用乙酸乙酯淋洗，50°C干燥 即得产品〇.738，收率77%。
【主权项】
1. 一种治疗胃酸疾病药物的制备方法，其特征在于具体包括以下步骤： 步骤1.以原料I开始，与氰乙酸乙酯进行缩合反应得到中间体II，步骤2.中间体II在氯化氢条件下进行环化，再用钯碳氢化得中间体III;步骤3.中间体III用DIBAL-H进行还原即得关键中间体IV，步骤4.中间体IV与吡啶-3-磺酰氯反应即得中间体V ;步骤5.中间体V与甲胺用硼氢化钠进行还原胺化反应即得目标产物VI;2. 如权利要求1所述制备方法中，其特征在于：步骤I所述反应碱可以是无机碱中的碳 酸钠，碳酸钾，碳酸铯，碳酸氢钠，碳酸氢钾，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂或氢氧化钡，优 选为碳酸钾，适合上述反应的溶剂为乙腈，丙酮，乙醇，甲醇，DMF，二氧六环，乙酸乙酯或甲 苯，或上述溶剂的任意组合，优选的溶剂是丙酮，原料I、氰乙酸乙酯和碱的摩尔比为1:(5- 9): (1-3)，优选为 1: (6-8): (1.5-2.5)，优选为 15-18小时。3. 如权利要求1所述制备方法中，其特征在于:步骤2适合上述反应的溶剂为乙腈，二氯 甲烷，乙醇，甲醇，四氢呋喃，DMF，二氧六环，乙酸乙酯，或甲苯或上述溶剂的任意组合，优选 的溶剂是四氢呋喃，优选的反应时间为3-12小时。4. 如权利要求1所述制备方法中，其特征在于：步骤3适合上述反应的溶剂为乙腈，乙 醇，甲醇，二氧六环或甲苯或上述溶剂的任意组合，优选的溶剂是甲苯，中间体III与DIBAL-H的摩尔比为1: (1-6)，优选为1: (3-4)。5. 如权利要求1所述制备方法中，其特征在于:步骤4中间体IV与吡啶-3-磺酰氯摩尔比 为1:(1-5)，优选为1:(1-2)，适合上述反应的溶剂为乙腈，丙酮，乙醇，甲醇，等或上述溶剂 的任意组合，优选的溶剂是乙腈，酰化催化剂为吡啶、三乙胺、DMAP、HOBT或HOAT，优选为 DMAP〇6. 如权利要求1所述制备方法中，其特征在于：步骤5中间体V、甲胺、硼氢化钠的摩尔 比为1:(1-5): (0.3-1)，优选为1:(1-3) :(0.3-0.6)，适合上述反应的溶剂为甲醇、乙醇、丙 醇或丁醇，优选为甲醇，反应时间一般为1-5小时，优选为1-3小时，制备富马酸盐后过滤洗 涤混合溶剂为乙酸乙酯和DMAC，比例为乙酸乙酯:DMAC为1: (2-5)，优选为1: (2-3)。
【专利摘要】本发明公开了一种治疗胃酸疾病药物TAK438的制备方法，制备过程中以2-溴-2ˊ-氟苯乙酮(Ⅰ)为起始原料，通过缩合反应、环化反应、还原反应、磺酰化反应、还原胺化反应等制得目标产物TAK438。本路线原料易得、反应易于控制，产率较高，可工业化生产。
【IPC分类】C07D401/12, A61P1/04, C07C51/41, C07C57/15
【公开号】CN105440019
【申请号】CN201510955763
【发明人】王应飞, 丛艳伟, 普绍平, 彭娟, 廖云星, 潘琥, 温志寿, 白昕劫, 李宗浩
【申请人】昆明贵研药业有限公司
【公开日】2016年3月30日
【申请日】2015年12月17日