一种萘普生药物中间体6-甲氧基-2-丙酰基萘的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种萘普生药物中间体6-甲氧基-2-丙酰基萘的合成方法。
【背景技术】
[0002] 萘普生与布洛芬相似，抑制前列腺素合成，抑制人体淋巴细胞的内切酶、聚合酶与 连接酶，从而减少DNA的和成而发挥抗炎作用。本药的半衰期长（13~14小时），排泄慢，尤其 适于晨僵严重的病人。与丙磺舒合用，可延长其半衰期与血药浓度。与布洛芬相同，可引起 胃部烧灼感及胃肠道出血，致溃疡病的发生率为18%，诱发哮喘，大疱性光过敏，视神经炎、 视力模糊、视力减退，水肿，溶血性贫血。减量或停药后副作用即可减轻或消失。溃疡病、肝 肾功能不全、孕妇、乳母和婴儿慎用。奈普生缓释剂优奈普兰钠、适洛特、普来定、帕诺丁等。 6-甲氧基-2-丙酰基萘作为萘普生药物中间体，其合成方法优劣对于提高药物合成产品质 量，减少副产物含量具有重要经济意义。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的在于提供一种萘普生药物中间体6-甲氧基-2-丙酰基萘的合成方 法，包括如下步骤：
[0004] (i)在安装有搅拌器、回流冷凝器、温度计、滴液漏斗的反应容器中，加入三乙胺 300-310ml,
[0005] 氯化亚锡0.61-0.65mol，控制搅拌速度160-190rpm,降低溶液温度至3-5°C，缓 慢加入β-萘甲醚(2) 0.5-0.65mo1，滴加丙酰胺(3) 0.47mo1，滴加时间控制在50-80min，保 持溶液温度反应8-9h，升高溶液温度至17-19°C，静置20-22h，将反应物倒入1.8L亚硫酸 氢钠溶液中，控制溶液温度在2-5°C，水蒸气蒸馏，直到三乙胺完全蒸出为止，控制搅拌速 度110-130rpm，让溶液自然冷却，油状物固化，抽滤，盐溶液洗涤，脱水剂脱水，在环己烷溶 液中重结晶，得黄色固体6-甲氧基-2-丙酰基萘（1);其中，步骤(i)所述的亚硫酸氢钠溶液 的质量分数为20-25%，步骤(i)所述的盐溶液为硝酸钾、硫酸钠中的任意一种，步骤(i)所 述的脱水剂为无水硫酸钙、氧化钙中的任意一种，步骤(i)所述的环己烷溶液的质量分数为 90-95 %。
[0006]整个反应过程可用如下反应式表示：
[0007]
[0008] 本发明优点在于:减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反 应收率。
【具体实施方式】
[0009] 下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明：
[0010] 一种萘普生药物中间体6-甲氧基-2-丙酰基萘的合成方法
[0011] 实例 1:
[0012] 在安装有搅拌器、回流冷凝器、温度计、滴液漏斗的反应容器中，加入三乙胺 300ml，氯化亚锡0.61mol，控制搅拌速度160rpm，降低溶液温度至3°C，缓慢加入β_萘甲醚 (2)0.5mol，滴加丙酰胺(3)0.47mol，滴加时间控制在50min，保持溶液温度反应8h，升高溶 液温度至17°C，静置20h，将反应物倒入1.8L质量分数为20%亚硫酸氢钠溶液中，控制溶液 温度在2°C，水蒸气蒸馏，直到三乙胺完全蒸出为止，控制搅拌速度1lOrpm，让溶液自然冷 却，油状物固化，抽滤，硝酸钾溶液洗涤，无水硫酸钙脱水，在质量分数为90 %环己烷溶液中 重结晶，得黄色固体6-甲氧基-2-丙酰基萘78.45g，收率78 %。
[0013] 实例2:
[0014]在安装有搅拌器、回流冷凝器、温度计、滴液漏斗的反应容器中，加入三乙胺 305ml，氯化亚锡0.63mol，控制搅拌速度180rpm，降低溶液温度至4°C，缓慢加入β_萘甲醚 (2)0.6lmo1，滴加丙酰胺(3)0.47mol，滴加时间控制在70min，保持溶液温度反应8h，升高溶 液温度至18°C，静置2lh，将反应物倒入1.8L质量分数为23 %亚硫酸氢钠溶液中，控制溶液 温度在3°C，水蒸气蒸馏，直到三乙胺完全蒸出为止，控制搅拌速度120rpm，让溶液自然冷 却，油状物固化，抽滤，硫酸钠溶液洗涤，氧化钙脱水，在质量分数为91 %环己烷溶液中重结 晶，得黄色固体6-甲氧基-2-丙酰基萘82.48g，收率82 %。
[0015]实例3:
[0016]在安装有搅拌器、回流冷凝器、温度计、滴液漏斗的反应容器中，加入三乙胺 310ml，氯化亚锡0.65mol，控制搅拌速度190rpm，降低溶液温度至5°C，缓慢加入β_萘甲醚 (2)0.65mo1，滴加丙酰胺(3)0.47mol，滴加时间控制在80min，保持溶液温度反应9h，升高溶 液温度至19°C，静置22h，将反应物倒入1.8L质量分数为25%亚硫酸氢钠溶液中，控制溶液 温度在5°C，水蒸气蒸馏，直到三乙胺完全蒸出为止，控制搅拌速度130rpm，让溶液自然冷 却，油状物固化，抽滤，硝酸钾溶液洗涤，无水硫酸钙脱水，在质量分数为92 %环己烷溶液中 重结晶，得黄色固体6-甲氧基-2-丙酰基萘85.49g，收率85 %。
【主权项】
1. 一种萘普生药物中间体6-甲氧基-2-丙酰基萘的合成方法，其特征在于，包括如下步 骤： (i)在安装有搅拌器、回流冷凝器、温度计、滴液漏斗的反应容器中，加入三乙胺300- 310ml，氯化亚锡0.61 -0.65mol，控制搅拌速度160-190rpm，降低溶液温度至3-5°C，缓慢 加入β-萘甲醚(2)0.5-0.65111〇1，滴加丙酰胺(3)0.47111〇1，滴加时间控制在50-801^11，保持 溶液温度反应8-9h，升高溶液温度至17-19°C，静置20-22h，将反应物倒入1.8L亚硫酸氢 钠溶液中，控制溶液温度在2-5°C，水蒸气蒸馏，直到三乙胺完全蒸出为止，控制搅拌速度 110-130rpm，让溶液自然冷却，油状物固化，抽滤，盐溶液洗涤，脱水剂脱水，在环己烷溶液 中重结晶，得黄色固体6-甲氧基-2-丙酰基萘;其中，步骤(i)所述的亚硫酸氢钠溶液的质量 分数为20-25 %。2. 根据权利要求1所述一种萘普生药物中间体6-甲氧基-2-丙酰基萘的合成方法，其特 征在于，步骤(i)所述的盐溶液为硝酸钾、硫酸钠中的任意一种。3. 根据权利要求1所述一种萘普生药物中间体6-甲氧基-2-丙酰基萘的合成方法，其特 征在于，步骤(i)所述的脱水剂为无水硫酸钙、氧化钙中的任意一种。4. 根据权利要求1所述一种萘普生药物中间体6-甲氧基-2-丙酰基萘的合成方法，其特 征在于，步骤(i)所述的环己烷溶液的质量分数为90-95%。
【专利摘要】一种萘普生药物中间体6-甲氧基-2-丙酰基萘的合成方法，包括如下步骤：在安装有搅拌器、回流冷凝器、温度计、滴液漏斗的反应容器中，加入三乙胺300—310ml,氯化亚锡0.61—0.65mol,控制搅拌速度160—190rpm,降低溶液温度至3--5℃，缓慢加入β-萘甲醚0.5—0.65mol,滴加丙酰胺0.47mol,滴加时间控制在50—80min,保持溶液温度反应8—9h,升高溶液温度至17--19℃，静置20—22h,将反应物倒入1.8L亚硫酸氢钠溶液中，控制溶液温度在2--5℃，水蒸气蒸馏，直到三乙胺完全蒸出为止，控制搅拌速度110—130rpm，让溶液自然冷却，油状物固化，抽滤，盐溶液洗涤，脱水剂脱水，在环己烷溶液中重结晶，得黄色固体6-甲氧基-2-丙酰基萘；其中，步骤所述的亚硫酸氢钠溶液的质量分数为20—25％。<!-- 2 -->
【IPC分类】C07C49/84, C07C45/45
【公开号】CN105439833
【申请号】CN201510981706
【发明人】廖如佴
【申请人】成都卡迪夫科技有限公司
【公开日】2016年3月30日
【申请日】2015年12月24日