一种n-三苯基甲基-甘氨酸乙酯的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种Ν-三苯基甲基-甘氨酸乙酯的制备方法。
【背景技术】
[0002]目前现有技术中，Ν-三苯基甲基-甘氨酸乙酯的制备路线采用方法将h-gly-oet.hcl溶解在dcm中，之后加热回流72小时甚至数天，并TLC检测其反应进程，反应完成后经水洗，浓缩至干，加石油醚结晶，再经过重结晶提纯多次后得trt-gly-oet，此方法需要加热回流，需要持续有人照看反应持续TLC检测反应进程，由于周期长，得率低，成本高，且由于高温回流取样分析也相对困难，并且条件控制不好容易坏料子，不适宜商业化生产。另一问题是，现有技术由于高温分水，实际操作过程做需要人员24小时连续看护，成本上升。
【发明内容】
[0003]本发明目的在于克服原工艺中的复杂性，成本高，收率低等技术问题，提供一种N-三苯基甲基-甘氨酸乙酯的制备方法，该方法简单易控制，得率高，成本低，适宜于规模化生产。
[0004]为了达到上述发明目的，本发明采用的技术方案是:一种N-三苯基甲基-甘氨酸乙酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤:
a,将 h-gly-oet.hcl 制备成 trt-gly-oet:将 h-gly-oet.hcl 溶解在有机溶剂 DMF 中，之后加入氨基酰化物三苯基氯甲烷、三乙胺及亲核试剂DMAP，经反应得到trt-gly-oet粗品;
b，将粗品trt-gly-oet制备成高含量的纯品:将粗品经一定量的无水乙醇溶解后经过冷却结晶，后真空抽滤并用石油醚带洗产品，后烘干得纯品trt-gly-oet，过程TLC检测反应进程。
[0005]所述第一步h-gly-oet.hcl、三苯基氯甲烷、三乙胺与DMAP的物质的量的比为:1:(1.5-2.2): (1.5-2.5):(0.9-1.05)。
[0006]所述第一步所述反应温度为15_30°C，反应时间为:24-36小时。
[0007]所述溶剂DMF,其与 h-gly-oet.hcl 的比为:lg h-gly-oet.hcl 加 10ml 溶剂 DMF。
[0008]所述溶剂无水乙醇，其与粗品trt-gly-oet的比为:lg粗品trt-gly-oet溶解在
1.3ml的溶剂中；所述冷却结晶的温度为10-20°C。
[0009]所述过程TLC，其所用展开剂为二氯甲烷。
[0010]本发明所使用的缩写或英文全称的含义如下: h-gly-oet.hcl:甘氨酸乙酯盐酸盐 trt-gly-oet:三苯甲基甘氨酸乙酯
DMF: N，N-二甲基甲酰胺 THF:四氢呋喃 DMAP: N，N-二异丙基乙胺 NMR:核磁共振(氢谱)
HPLC:高效液相色谱。
[0011]本发明的有益效果:本发明通过将h-gly-oet.hcl直接制备trt-gly-oet，大大简化了工艺，降低了成本，适用于大规模生产，本工艺制得的trt-gly-oet收率高，质量也有明显的提尚。
【附图说明】
[0012]图1为本发明产品核磁图谱。
[0013]图2为本发明产品色谱图。
【具体实施方式】
[0014]下面结合具体实例对本发明进行详细的描述，但不是对本发明的进一步限制。
[0015]实施例1，
在2000ml的三口瓶中加入lOOOmlDMF，之后加入100g H-gly-oet.hcl，搅拌，降温至10°C以下，滴加入299.5g三苯甲基氯，将体系温度降到5摄氏度，再滴加入108.7g三乙胺，再加入78.8gDMAP，在15°C下反应36小时，之后加入500ml 1000ml乙酸乙酯搅拌后静置分成，再用水洗3次，饱和盐水洗2次，过程TLC (二氯甲烷)，之后浓缩至干冷却结晶加石油醚研碎，所得固体干品251g，即为粗品trt-gly-oet，之后将251g的trt-gly-oet粗品溶解在326.3ml的无水乙醇中，加热至45°C使其完全溶解，之后冷却至15°C后结晶，约2小时后真空抽滤得类白色，用适量石油醚带洗两次后得固体得:84g，HPLC:96.2%，经NMR检测结构正确。见图1、2。
[0016]实施例2，
在2000ml的三口瓶中加入1300mlDMF，之后加入139.6g H-gly-oet.hcl，搅拌，降温至10°C以下，滴加入515.7g三苯甲基氯，将体系温度降到5摄氏度，再滴加入202.4g三乙胺，再加入119.lgDMAP，在15°C下反应24小时，之后加入700ml水，1500ml乙酸乙酯搅拌后静置分成，再用水洗3次，饱和盐水洗2次，过程TLC(二氯甲烷)，之后浓缩至干冷却结晶加石油醚研碎，所得固体干品456g，即为粗品trt-gly-oet，之后将456g的trt-gly-oet粗品溶解在592.8ml的无水乙醇中，加热至45°C使其完全溶解，之后冷却至15°C后结晶，约2小时后真空抽滤得类白色，用适量石油醚带洗两次后得固体得:161g，HPLC:95.7%，经NMR检测结构正确。见图1、2。
[0017]实施例3，
在2000ml的三口瓶中加入500mlDMF，之后加入69.8g H-gly-oet.hcl，搅拌，降温至10°C以下，滴加入306.7g三苯甲基氯，将体系温度降到5摄氏度，再滴加入126.5g三乙胺，再加入64.lgDMAP，在15°C下反应24小时，之后加入300ml水，800ml乙酸乙酯搅拌后静置分成，再用水洗3次，饱和盐水洗2次，过程TLC (二氯甲烷)，之后浓缩至干冷却结晶加石油醚研碎，所得固体干品182g，即为粗品trt-gly-oet，之后将182g的trt-gly-oet粗品溶解在236.6ml的无水乙醇中，加热至45°C使其完全溶解，之后冷却至10°C后结晶，约2小时后真空抽滤得类白色，用适量石油醚带洗两次后得固体得:79g，HPLC:93.2%，经NMR检测结构正确。见图1、2。
[0018]实施例4:
在2000ml的三口瓶中加入lOOOmlDMF，之后加入100g H-gly-oet.hcl，搅拌，降温至10°C以下，滴加入270g三苯甲基氯，将体系温度降到5摄氏度，再滴加入145g三乙胺，再加入84gDMAP，在15°C下反应24小时，之后加入700ml 1500ml乙酸乙酯搅拌后静置分成，再用水洗3次，饱和盐水洗2次，过程TLC(二氯甲烷)，之后浓缩至干冷却结晶加石油醚研碎，所得固体干品332g，即为粗品trt-gly-oet，之后将332g的trt-gly-oet粗品溶解在431.6ml的无水乙醇中，加热至45°C使其完全溶解，之后冷却至20°C后结晶，约2小时后真空抽滤得类白色，用适量石油醚带洗两次后得固体得:120g，HPLC:97.04%经NMR检测结构正确。见图1、2。
【主权项】
1.一种N-三苯基甲基-甘氨酸乙酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤: a,将 h-gly-oet.hcl 制备成 trt-gly-oet:将 h-gly-oet.hcl 溶解在有机溶剂 DMF 中，之后加入氨基酰化物三苯基氯甲烷、三乙胺及亲核试剂N，N-二异丙基乙胺，经反应得到trt-gly-oet 粗品； b，将粗品trt-gly-oet制备成高含量的纯品:将粗品经一定量的无水乙醇溶解后经过冷却结晶，真空抽滤并用石油醚带洗产品，后烘干得纯品trt-gly-oet，过程TLC检测反应进程。2.根据权利要求1所述的一种N-三苯基甲基-甘氨酸乙酯的制备方法，其特征在于，所述步骤a中，h-gly-oet.hcl、三苯基氯甲烧、三乙胺与N, N-二异丙基乙胺的物质的量的比为:1: (1.5-2.2): (1.5-2.5):(0.9-1.05)。3.根据权利要求1所述的一种N-三苯基甲基-甘氨酸乙酯的制备方法，其特征在于，所述步骤a中，所述反应温度为15-30°C，反应时间为:24-36小时。4.根据权利要求1所述的一种N-三苯基甲基-甘氨酸乙酯的制备方法，其特征在于，所述步骤a中，所述溶剂DMF与h-gly-oet.hcl的添加比为:lg h-gly-oet.hcl加10ml溶剂 DMF 05.根据权利要求1所述的一种Ν-三苯基甲基-甘氨酸乙酯的制备方法，其特征在于，所述步骤b中:所述溶剂无水乙醇，其与粗品trt-gly-oet的比为:lg粗品trt-gly-oet溶解在1.3ml的溶剂中；所述冷却结晶的温度为10-20°C。6.根据权利要求1所述的一种N-三苯基甲基-甘氨酸乙酯的制备方法，其特征在于，步骤b中，过程TLC检测反应进程其所用展开剂为二氯甲烷。
【专利摘要】本发明公开了一种N-三苯基甲基-甘氨酸乙酯的制备方法，主要解决原合成工艺中的反应时间长，收率低，成本高等技术问题，本发明采用的技术方案是：一种N-三苯基甲基-甘氨酸乙酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：第一步，将h-gly-oet.hcl制备成trt-gly-oet：将h-gly-oet.hcl溶解在有机溶剂DMF中，之后加入氨基酰化物三苯基氯甲烷及亲核试剂N,N-二异丙基乙胺，并在调节体系pH值的情况下得到trt-gly-oet粗品；第二步，将粗品trt-gly-oet制备成高含量的纯品：将粗品经一定量的无水乙醇溶解后经过冷却结晶，真空抽滤并用石油醚带洗产品，后烘干得纯品trt-gly-oet，过程TLC。在本发明工艺条件下制备得到N-三苯基甲基-甘氨酸乙酯，适合大批量的生产。
【IPC分类】C07C229/14, C07C227/16
【公开号】CN105418444
【申请号】CN201510899727
【发明人】徐红岩, 张家宝
【申请人】吉尔生化（上海）有限公司
【公开日】2016年3月23日
【申请日】2015年12月9日