3,3-偕二氟环丁基甲酸工业化制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种3, 3-偕二氟环丁基甲酸的制备方法，特别涉及一种实用有效的 3, 3-偕二氟环丁基甲酸的工业化制备方法。
【背景技术】
[0002] 3, 3-偕二氟环丁基甲酸是制备一些药物的关键中间体，一般以3-氧代环丁羧酸 为起始原料来制备，也有少数文献报道以3-氧代环丁腈为起始原料的反应路线。但是，以 上两种原料价格昂贵，两个合成方法适合在实验室中制备小量3, 3-偕二氟环丁基甲酸。到 目前为止，实用有效的工业制备3, 3-偕二氟环丁基甲酸的方法未见报道。
[0003] 文献中曾报道了两种常用的制备方法，方法一，以3-氧代环丁羧酸为原料，用苄 溴保护羧酸，然后和氟代试剂DAST反应得到二氟代物；最后氢化脱保护，得到目标产物 3, 3-偕二氟环丁基甲酸；方法二，以3-亚甲基环丁基甲腈为原料，先氧化为酮，再与氟代 试剂DAST反应，得到二氟代物；最后水解得到目标产物羧酸。
分析以上两种制备方法，我们发现工业化生产目标产物的主要问题是原料和氟代试剂 成本昂贵，以及氟代步骤的收率不理想。因此，我们考虑寻找便宜的起始原料，使用氟代原 料替换昂贵的氟代试剂，以及将收率较好的步骤放到合成路线的后半段。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的是提供一种3, 3-偕二氟环丁基甲酸的工业化制备方法，主要解决 现有制备方法存在的原料和氟代试剂昂贵导致不能规模化生产的技术问题。
[0006] 本发明的技术方案:一种3, 3-偕二氟环丁基甲酸工业化制备方法，包括以下步 骤，以常规、易得的丙烯酸甲酯和1，1-二氯-2, 2-二氟乙烯为原料，通过加成，水解，氢化三 步反应得到3, 3-偕二氟环丁基甲酸。
[0007] 本发明的具体合成工艺如下：
在上述工艺过程中，以丙烯酸甲酯和1，1-二氯-2, 2-二氟乙烯作为起始原料，无溶剂 反应，在150°C反应，经和水共沸精馏纯化得到2, 2-二氯-3, 3-二氟环丁甲酸甲酯。水解反 应以氢氧化钾或氢氧化钠水溶液为碱，15_20°C反应1-3小时，得到2-氯-3, 3-二氟-1-烯 环丁羧酸。氢化反应以甲醇为溶剂，钯碳为催化剂，加入与2-氯-3, 3-二氟-1-烯环丁羧 酸等当量的三乙胺，45-50°C反应18-20小时反应得到目标产物3, 3-偕二氟环丁基甲酸。
[0008] 本发明的有益效果:本发明反应工艺选择合理，其采用了经济易得、能规模化生产 的丙烯酸甲酯和1，1-二氯-2, 2-二氟乙烯为原料，通过加成，水解，氢化得到3, 3-偕二氟 环丁基甲酸。其总体收率达到44-53%。本发明解决了现有3, 3-偕二氟环丁基甲酸制备工 艺局限于实验室制备，没有规模化生产的问题，提供了一种实用有效、成本较低的3, 3-偕 二氟环丁基甲酸的工业化制备方法。
【具体实施方式】
[0009] 下列实施例有助于了解本发明，但不局限于本
【发明内容】
。
[0010]2, 2-二氯-3, 3-二氟环丁甲酸甲醅的合成 将1，1-二氯-2,2-二氟乙烯（6188,4.64!11〇1)冷却至-10-0°(：，和丙烯酸甲酯（20(^， 2. 32mol)混合均匀，加入高压釜。加热反应至150°C，反应15-20小时，得到含产品的反应 液。
[0011] 取上述反应液50g，用氢氧化钠调整pH值5-7,然后减压浓缩至50-100mL，加入 100mL水，常压浓缩，收集馏出液，用二氯甲烷萃取（100mL*3)，浓缩有机相得到16g精 品（收率 65~70%)。核磁表征1HNMR(CDC13) 9. 78 (1H,s)，3. 23 (1H,m)，3. 10 (1H,m)， 2.80(1H,m)。
[0012] 2-氯-3, 3-二氟-1-M环丁羧酸 配制质量百分浓度为20%的氢氧化钠水溶液（250mL)。控制加料温度5-15°C，将 2,2-二氯-3,3-二氟环丁甲酸甲酯（968,0.44111〇1)分批加入上述氢氧化钠水溶液中。加 料完成后，继续在15_20°C反应1-3小时。跟踪反应结束，加水（100mL)，然后用浓盐酸调节 pH值至1-2,再用甲基叔丁基醚（150mL*3)萃取。将有机相浓缩干，得到57g纯品（收率 75~80%)。核磁表征1HNMR(CDC13) : 9. 78(1H,s)，3· 23 (2H,t,J=3. 6Hz)。
[0013]3, 3-偕二氟环丁基甲酸 将 2-氯-3, 3-二氟-1-烯环丁羧酸（56. 9g，0. 34mol)，三乙胺（68g，0. 68mol)，10%湿钯 碳（5. 7g)加到甲醇（570mL)中。控制氢气压力45-50psi，温度45-50°C，反应18-20小时。 跟踪反应结束，降温至20-25Γ，过滤除去催化剂。将过滤得到的有机相加到质量百分浓度 为5%碳酸氢钠水溶液（270mL)中，减压浓缩至350-400mL，然后用浓盐酸调节pH值至1-2， 继续用二氯甲烷（200mL*3)萃取。将得到有机相浓缩干，得到42g产品（收率90~95%)。 核磁表征1HNMR(CDC13): 11.07(1?s), 3.01(1?m)，2.90(4H,m)。
【主权项】
1. 一种3, 3-偕二氟环丁基甲酸工业化制备方法，其特征是以常规、易得的丙烯酸甲酯 和1，1-二氯-2, 2-二氟乙烯为原料，通过加成、水解、氢化三步反应得到3, 3-偕二氟环丁 基甲酸；所述反应式为2. 根据权利要求1所述的3, 3-偕二氟环丁基甲酸工业化制备方法，其特征是，第一步 加成反应：无溶剂反应、产品和水共沸精馏纯化得到2, 2-二氯-3, 3-二氟环丁甲酸甲酯； 第二步水解反应：氢氧化钠或氢氧化钾水溶液作碱；第三步氢化反应：以甲醇为溶剂，钯碳 为催化剂，加入三乙胺，经常规后处理得到3, 3-二氟环丁基甲酸。3. 根据权利要求2所述的3, 3-偕二氟环丁基甲酸工业化制备方法，其特征是，第一步 加成反应：150°C反应15-20小时。4. 根据权利要求2所述的3, 3-偕二氟环丁基甲酸工业化制备方法，其特征是，第二步 水解反应中，2, 2-二氯-3, 3-二氟环丁甲酸甲酯在5-15Γ加到质量百分浓度为20%氢氧化 钠水溶液中，15_20°C反应1-3小时。5. 根据权利要求2所述的3, 3-偕二氟环丁基甲酸工业化制备方法，其特征是，第三步 氢化反应中，加等当量三乙胺作碱，45-50°C反应18~20小时。
【专利摘要】本发明涉及一种3,3-偕二氟环丁基甲酸的工业化制备方法。主要解决现有制备方法存在的原料3-氧代环丁羧酸或3-亚甲基环丁基甲腈，和氟代试剂DAST价格昂贵，不能规模化生产的技术问题。本发明以常规、易得的丙烯酸甲酯和1,1-二氯-2,2-二氟乙烯为原料，通过加成、水解、氢化得到3,3-偕二氟环丁基甲酸。其化学反应式如下：，本发明提供了一种简易实用、制备成本较低的3,3-偕二氟环丁基甲酸的工业化制备方法。
【IPC分类】C07C61/15, C07C51/36
【公开号】CN105418406
【申请号】CN201510921506
【发明人】吴明遥, 杨洁, 郭威, 徐建平, 施峰, 郭盛骏
【申请人】上海合全药物研发有限公司
【公开日】2016年3月23日
【申请日】2015年12月14日