一种头孢西丁酸的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物合成技术领域，具体是一种头孢西丁酸的合成方法。
【背景技术】
[0002] 头孢西丁酸（Cefoxitin acid)，化学名为（6R, 7S)-3_氨甲酰氧甲基-7-甲氧 基-8-氧代-7- (2- (2-噻唑基）乙酰胺基）-5-硫杂-1-氮杂双环[4. 2. 0]辛-2-烯-2-甲 酸。头孢西丁酸是美国MercK公司研制的半合成头霉素类抗生素，其钠盐头孢西丁钠抗菌 谱均衡，且对β-内酰胺酶稳定。当前抗生素存在比较严重的滥用现象，使得抗生素的耐 药性逐渐增高，细菌产生的耐药性已经对β -内酰胺类抗生素构成严重威胁。β -内酰胺 酶作用下水解开环是这类抗生素失活的主要原因。头孢西丁作为第二代头孢菌素，因其对 β-内酰胺酶具有极高的稳定性，再次引起了人们的重视。现有的技术中造成头孢西丁酸成 本高，一次脱色为水相脱色，脱色前需要有一步转相，降低了最终产品收率。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的在于提供一种收率高、生产成本低、纯度高的头孢西丁酸的合成方 法，以解决上述【背景技术】中提出的问题。
[0004] 为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
[0005] -种头孢西丁酸的合成方法，步骤为：
[0006] (1)以7-氨基头孢烷酸为原料，在保护剂的保护下，与甲醇钠反应，在7-氨基头孢 烷酸的7位引入甲氧基，得甲氧基物，反应结束后，滴加2-噻吩乙酰基化试剂反应，然后将 得到的湿料在碱性溶液中加入固化酶水解，水解完后，滤出固化酶；反应完毕，向反应液中 滴入苄星二醋酸水溶液，析出晶体，得到化合物I ;化合物的结构如式（I)所示：
[0008] (2)化合物I与氨甲氧酰化试剂作用，在化合物I的3位引入氨甲酰甲氧基，得到 头孢西丁酸。
[0009] 作为本发明进一步的方案：保护剂为三甲基氯硅烷或BSA。
[0010] 作为本发明进一步的方案：7-氨基头孢烷酸与甲醇钠的摩尔比为1:1~2。
[0011] 作为本发明进一步的方案：7-氨基头孢烷酸与甲醇钠的反应温度为-95~-55°c， 反应时间为50~60min。
[0012] 作为本发明进一步的方案：水解温度为20~30°C，水解时间为30~40min。
[0013] 作为本发明进一步的方案：步骤2)中，反应温度为-65~-55°C。
[0014] 作为本发明进一步的方案：2-噻吩乙酰基化试剂采用2-噻吩乙酰氯。
[0015] 作为本发明进一步的方案：固化酶采用去酰基酶。
[0016] 作为本发明进一步的方案：氨甲氧酰化试剂采用氯磺酰异氰酸酯。
[0017] 与现有技术相比，本发明的有益效果是：
[0018] 本发明合成过程简单，步骤简便，易于实施，有效的提高了收率，降低了生产成本， 减少了生产步骤，所得产品纯度高，杂质含量低，色级好，有效的提高了产品质量，提高了用 药安全性，并适合进行大生产。
【附图说明】
[0019] 图1是本发明制备头孢西丁酸的流程图。
【具体实施方式】
[0020] 下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述， 显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的 实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都 属于本发明保护的范围。
[0021] 实施例1
[0022] 请参阅图1，本发明实施例中，一种头孢西丁酸的合成方法，步骤为：
[0023] 以7-氨基头孢烷酸为原料，分别加入三甲基氯硅烷或BSA等保护剂，保护完毕后 加入甲醇钠与次氯酸叔丁酯，且7-氨基头孢烷酸与甲醇钠的摩尔比为1:1。在次氯酸叔丁 酯的催化条件下，与甲醇钠反应，反应温度为_95°C，在7-氨基头孢烷酸的7位引入甲氧基， 得甲氧基物，反应50min后结束，滴加2-噻吩乙酰氯反应，然后将得到的湿料在碱性溶液中 加入去酰基酶水解，水解温度为20°C，水解时间为30min，水解后滤出去酰基酶；反应完毕， 降至室温，向反应液中滴入苄星二醋酸水溶液，析出晶体，得到化合物I ;化合物的结构如 式⑴所示：
[0024]
[0025] 再向化合物I中加入氯磺酰异氰酸酯，在甲氧基氨甲酰的作用下，化合物I的3位 引入氨甲酰甲氧基，反应温度为_65°C，反应时需搅拌处理，得到头孢西丁酸。
[0026] 实施例2
[0027] 本发明实施例中，一种头孢西丁酸的合成方法，步骤为：
[0028] 以7-氨基头孢烷酸为原料，分别加入三甲基氯硅烷或BSA等保护剂，保护完毕后 加入甲醇钠与次氯酸叔丁酯，且7-氨基头孢烷酸与甲醇钠的摩尔比为1:2。在次氯酸叔丁 酯的催化条件下，与甲醇钠反应，反应温度为_60°C，在7-氨基头孢烷酸的7位引入甲氧基， 得甲氧基物，反应60min后结束，滴加2-噻吩乙酰氯反应，然后将得到的湿料在碱性溶液中 加入去酰基酶水解，水解温度为25°C，水解时间为40min，水解后滤出去酰基酶；反应完毕， 降至室温，向反应液中滴入苄星二醋酸水溶液，析出晶体，得到化合物I ;化合物的结构如 式⑴所示：
[0030] 再向化合物I中加入氯磺酰异氰酸酯，在甲氧基氨甲酰的作用下，化合物I的3位 引入氨甲酰甲氧基，反应温度为_55°C，反应时需搅拌处理，得到头孢西丁酸。
[0031] 实施例3
[0032] 本发明实施例中，一种头孢西丁酸的合成方法，步骤为：
[0033] 以7-氨基头孢烷酸为原料，分别加入三甲基氯硅烷或BSA等保护剂，保护完毕后 加入甲醇钠与次氯酸叔丁酯，且7-氨基头孢烷酸与甲醇钠的摩尔比为I: I. 5。在次氯酸叔 丁酯的催化条件下，与甲醇钠反应，反应温度为_55°C，在7-氨基头孢烷酸的7位引入甲氧 基，得甲氧基物，反应55min后结束，滴加2-噻吩乙酰氯反应，然后将得到的湿料在碱性溶 液中加入去酰基酶水解，水解温度为30°C，水解时间为35min，水解后滤出去酰基酶；反应 完毕，降至室温，向反应液中滴入苄星二醋酸水溶液，析出晶体，得到化合物I ;化合物的结 构如式⑴所示：
[0035] 再向化合物I中加入氯磺酰异氰酸酯，在甲氧基氨甲酰的作用下，化合物I的3位 引入氨甲酰甲氧基，反应温度为_50°C，反应时需搅拌处理，得到头孢西丁酸。
[0036] 对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在 不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论 从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权 利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有 变化囊括在本发明内。
[0037] 此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包 含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当 将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员 可以理解的其他实施方式。
【主权项】
1. 一种头孢西丁酸的合成方法，其特征在于，步骤为： (1) 以7-氨基头孢烷酸为原料，在保护剂的保护下，与甲醇钠反应，在7-氨基头孢烷酸 的7位引入甲氧基，得甲氧基物，反应结束后，滴加2-噻吩乙酰基化试剂反应，然后将得到 的湿料在碱性溶液中加入固化酶水解，水解完后，滤出固化酶；反应完毕，向反应液中滴入 苄星二醋酸水溶液，析出晶体，得到化合物I;化合物的结构如式（I)所示：(2) 化合物I与氨甲氧酰化试剂作用，在化合物I的3位引入氨甲酰甲氧基，得到头孢 西丁酸。2. 根据权利要求1所述的头孢西丁酸的合成方法，其特征在于，保护剂为三甲基氯硅 烷或BSA。3. 根据权利要求1所述的头孢西丁酸的合成方法，其特征在于，7-氨基头孢烷酸与甲 醇钠的摩尔比为1:1~2。4. 根据权利要求1所述的头孢西丁酸的合成方法，其特征在于，7-氨基头孢烷酸与甲 醇钠的反应温度为-95~-55°C，反应时间为50~60min。5. 根据权利要求1所述的头孢西丁酸的合成方法，其特征在于，水解温度为20~ 30°C，水解时间为30~40min。6. 根据权利要求1所述的头孢西丁酸的合成方法，其特征在于，步骤2)中，反应温度 为-65 ~-55。。。7. 根据权利要求1所述的头孢西丁酸的合成方法，其特征在于，2-噻吩乙酰基化试剂 米用2_噻吩乙醜氣。8. 根据权利要求1所述的头孢西丁酸的合成方法，其特征在于，固化酶采用去酰基酶。9. 根据权利要求1所述的头孢西丁酸的合成方法，其特征在于，氨甲氧酰化试剂采用 氯磺酰异氰酸酯。
【专利摘要】本发明公开了一种头孢西丁酸的合成方法，以7-氨基头孢烷酸为原料，在保护剂的保护下，与甲醇钠反应，在7-氨基头孢烷酸的7位引入甲氧基，得甲氧基物，反应结束后，滴加2-噻吩乙酰基化试剂反应，然后将得到的湿料在碱性溶液中加入固化酶水解，水解完后，滤出固化酶；反应完毕，向反应液中滴入苄星二醋酸水溶液，析出晶体，得到化合物I；化合物I与氨甲氧酰化试剂作用，在化合物I的3位引入氨甲酰甲氧基，得到头孢西丁酸。本发明合成过程简单，步骤简便，易于实施，有效的提高了收率，降低了生产成本，减少了生产步骤，所得产品纯度高，杂质含量低，色级好，有效的提高了产品质量，提高了用药安全性，并适合进行大生产。
【IPC分类】C07D501/57, C12P35/08, C07D501/04
【公开号】CN105385746
【申请号】CN201510732285
【发明人】梁建中, 朱昌凡, 卢祖强
【申请人】四川清山绿水实业发展有限公司
【公开日】2016年3月9日
【申请日】2015年11月2日