一种3-氯甲基苯甲酸的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种有机中间体的制备方法，具体涉及3-氯甲基苯甲酸的合成方法， 属化工技术领域。
【背景技术】
[0002] 3-氯甲基苯甲酸是一种十分有用的中间体，可以用来合成许多产品，如酮洛芬。目 前，现有技术中记载的3-氯甲基苯甲酸合成方法不多，且几乎都是从间二甲苯出发，首先 间二甲苯单氧化生成3-甲基苯甲酸，3-甲基苯甲酸再经光氯化取代制备得到3-氯甲基苯 甲酸。
[0003] 现有技术存在明显的不足和缺陷：其一，间二甲苯单氧化选择性不强，两个甲基会 同时氧化，形成间苯二甲酸，降低了 3-甲基苯甲酸的纯度和收率；其二光氯化取代反应使 用到有毒气体氯气，需配备额外的安全设备且增加了安全风险；其三单氯取代选择性差，在 氯化过程中容易产生3-(二氯甲基）苯甲酸和3-(三氯甲基）苯甲酸，副产物多，降低产品 的纯度和收率，严重影响3-氯甲基苯甲酸成品的质量，并且所生成的副产物分离纯化工序 复杂且难于纯化，使得制备工艺复杂且生产效率低下，增加了 3-氯甲基苯甲酸生产成本。
【发明内容】
[0004] 为解决现有技术中3-氯甲基苯甲酸制备方法存在成品收率和纯度低、纯化工艺 复杂以及安全风险高等缺陷与不足，本发明提供一种新型的3-氯甲基苯甲酸制备方法， 该方法简便易行、安全性高、成品收率高，且起始原料廉价易得，采用该制备方法所制备的 3-氯甲基苯甲酸纯度高。
[0005] 本发明的发明人在一个产品开发的过程中需要使用苯甲酸氯甲酯，为此发明人参 照戊酸氯甲酯的制备方法，使苯甲酰氯和多聚甲醛在无水氯化锌催化下反应，然后在高真 空度下蒸馏出苯甲酸氯甲酯。结果发现苯甲酸氯甲酯收率低，且苯甲酸氯甲酯杂质多，纯度 低，经过对杂质进行结构分析研究后，发现杂质中存在大量3-羟甲基苯甲酸和3-氯甲基苯 甲酸产物。基于3-氯甲基苯甲酸也是一种重要的医药、化工中间体，以及现有技术存在的 缺陷和不足，为此，发明人对反应进行了详细的研究，以得到高纯度、高收率的3-氯甲基苯 甲酸。
[0006] 本发明为实现技术目的采用的技术方案是：
[0007] -种3-氯甲基苯甲酸的合成方法，在路易斯酸催化剂下苯甲酰氯和多聚甲醛在 溶剂中一步合成3-氯甲基苯甲酸。
[0008] 所述合成反应式如下：
[0010] 其中，η =10 ~100。
[0011] 所述路易斯酸催化剂、苯甲酰氯、多聚甲醛的摩尔比为0.05~0.5:1:1~1.5。
[0012] 本发明所述路易斯酸催化剂为无水三氯化铝、无水三氯化铁、无水四氯化锡、无水 二氯化锡、无水氯化铜、无水氯化锌、无水二氯化锰之中的一种或多种。本反应若在没有路 易斯酸催化剂的条件下，苯甲酰氯和多聚甲醛基本不会发生化学反应；许多无机盐也可以 催化该反应，但氯化物无机盐催化剂效果更好。
[0013] 本发明所述溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳之中的一种或几种的混合物。所述溶 剂不能含氧原子、氮原子、硫原子，以及氧原子、氮原子和/或硫原子类溶剂，这类溶剂不利 于反应的进行，甚至使反应不能发生。
[0014] 本发明所述溶剂的重量为苯甲酰氯重量的5~10倍。
[0015] 本发明所述路易斯酸催化剂、苯甲酰氯、多聚甲醛的摩尔比为0.05~0.5:1:1~ 1. 5,优先的摩尔比为0. 2:1:1. 3。本发明的起始原料的用量不仅可以提高3-氯甲基苯甲 酸的收率并能降低生产成本，此外本发明催化剂路易斯酸用量小，与苯甲酰氯的摩尔比为 0. 05~0. 5:1，可减少因催化剂引入的无机金属离子。
[0016] 本发明所述反应温度为20~70°C，反应时间5~20h，反应压力0· 1~0· 5Mpa。 加压可以减少反应物料的损失。
[0017] 本发明的有益效果在于：
[0018] 1、本发明的制备方法为一步反应，合成路线短、便于控制，避免了间二甲苯选择性 氧化和3-甲基苯甲酸选择性取代，不仅提高了 3-氯甲基苯甲酸的纯度，降低了后续纯化难 度，简化了工序，同时也提高了 3-氯甲基苯甲酸收率。
[0019] 2、本发明的制备方法避免了使用氯气等高危险性试剂，安全性高；同时制备方法 废弃物少，且便于回收后做无害处理，清洁环保。
[0020] 3、本发明制备方法易于控制且能避免多步反应降低收率，同时本发明的主要起始 原料苯甲酰氯为大宗商品，原料易得，成本低廉，并且所制备3-氯甲基苯甲酸纯度高、收率 尚。
[0021] 4、本发明催化剂用量小，催化效率高，减少了因催化剂引入的无机金属离子。
【具体实施方式】
[0022] 为使本领域的技术人员可以更好的理解本发明并能予以实施，下面结合具体实施 例对本发明作进一步阐述。
[0023] -、本发明实施例部分
[0024] 实施例1
[0025] 将100mL二氯甲烷投入压力爸，加入苯甲酰氯0· lmol，多聚甲醛0· 15mol，无水 氯化锌0. 05mol，充入氮气至0. 3Mpa，于60°C~70°C反应时间15h，然后降温至室温，泄去 氮气，将反应液投入到100mL冰水中，搅拌0. 5h，静止分层，取下层有机层进行HPLC(High Performance Liquid Chromatography，高效液相色谱法）分析，粗品含苯甲酸2. 4% (重量 百分比），3-氯甲基苯甲酸91. 6% (重量百分比）。
[0026] 实施例2
[0027] 将60ml氯仿投入压力爸，加入苯甲酰氯0· lmol，多聚甲醛0· lOmol，无水三氯化铁 0. 005mol，充入氮气至0. 5Mpa，于20°C~25°C反应时间10h，然后降温至室温，泄去氮气，将 反应液投入到100mL冰水中，搅拌0. 5h，静止分层，取下层有机层进行HPLC分析，粗品含苯 甲酸3. 1%，3-氯甲基苯甲酸90. 2%。
[0028] 实施例3
[0029] 将50ml四氯化碳投入压力爸，加入苯甲酰氯0· lmol，多聚甲醛0· 12mol，无水三氯 化铝0. 02mol，充入氮气至0.1 Mpa，于55°C~60°C反应时间20h，然后降温至室温，泄去氮 气，将反应液投入到100mL冰水中，搅拌0. 5h，静止分层，取下层有机层进行HPLC分析，粗品 含苯甲酸8. 2%，3-氯甲基苯甲酸87. 7%。
[0030] 实施例4
[0031] 将70ml氯仿投入压力釜，加入苯甲酰氯0· lmol，多聚甲醛0· 13mol，无水二氯化锡 0.0 lmol，充入氮气至0. 4Mpa，于30°C~40°C反应时间13h，然后降温至室温，泄去氮气，将 反应液投入到IOOrnl冰水中，搅拌0. 5h，静止分层，取下层有机层进行HPLC分析，粗品含苯 甲酸9. 1%，3-氯甲基苯甲酸86. 3%。
[0032] 实施例5
[0033] 将50ml二氯甲烷和30ml氯仿投入压力釜，加入苯甲酰氯0· lmol，多聚甲醛 0. llmol，无水四氯化锡0. 03mol，充入氮气至0. 2Mpa，于45°C~55°C反应时间16h，然后降 温至室温，泄去氮气，将反应液投入到IOOrnl冰水中，搅拌0. 5h，静止分层，取下层有机层进 行HPLC分析，粗品含苯甲酸4. 2 %，3-氯甲基苯甲酸92. 3 %。
[0034] 实施例6
[0035] 将80ml二氯甲烧投入压力爸，加入苯甲酰氯0· lmol，多聚甲醛0· 15mol，无水氯化 铜0. 025mol，充入氮气至0. 4Mpa，于40°C~45°C反应时间5h，然后降温至室温，泄去氮气， 将反应液投入到IOOrnl冰水中，搅拌0. 5h，静止分层，取下层有机层减压浓缩即得粗品，对 粗品取样进行HPLC分析，粗品含苯甲酸6. 6%，3-氯甲基苯甲酸89. 1%。
[0036] 实施例7
[0037] 将80ml二氯甲烷投入压力釜，加入苯甲酰氯0· Imol，多聚甲醛0· 15mol，无水三氯 化铝0. 015mol，充入氮气至0. 4Mpa，于25°C~35°C反应时间8h，然后降温至室温，泄去氮 气，将反应液投入到IOOrnl冰水中，搅拌0. 5h，静止分层，取下层有机层进行HPLC分析，粗品 含苯甲酸9. 6%，3-氯甲基苯甲酸85. 2%。
[0038] 实施例8
[0039] 将50ml氯仿和20ml四氯化碳投入压力爸，加入苯甲酰氯0· lmol，多聚甲醛 0. 13mol，无水二氯化锰0. 02mol，充入氮气至0. 5Mpa，于40°C~50°C反应时间12h，然后降 温至室温，泄去氮气，将反应液投入到IOOrnl冰水中，搅拌0. 5h，静止分层，取下层有机层进 行HPLC分析，粗品含苯甲酸0. 5 %，3-氯甲基苯甲酸95. 6 %。
[0040] 二、对比实施例部分
[0041] 对比例1
[0042] 将IOOrnl乙酸乙酯投入压力爸，加入苯甲酰氯0· lmol，多聚甲醛0· lmol，无水二氯 化锌0. 05mol，充入氮气至0. 5Mpa，于60°C~70°C反应时间20h，然后降温至室温，泄去氮 气，将反应液投入到IOOrnl冰水中，搅拌0. 5h，静止分层，取下层样进行HPLC分析，3-氯甲 基苯甲酸含量〇. 6%，苯甲酸98. 0%。
[0043] 三、实验例部分
[0044] 实验例1实施例1~8合成产物和对比例1合成产物分析
[0045] 采用高效液相色谱面积归一化法分别测定实施例1~8合成产物和对比例1合成 产物中3-氯甲基苯甲酸及副产物苯甲酸的含量，结果见表1。
[0046] 表1实施例1~8及对比例1合成产物检测结果
[0048] 实施例1~8合成产物中3-氯甲基苯甲酸的含量在85. 2%~95. 6%之间，收率 高，副产物苯甲酸的含量在〇. 5 %~9. 6 %之间，纯度高，而对比例1合成产物中3-氯甲基 苯甲酸的含量仅为〇. 6%，而苯甲酸的含量高达98%，3-氯甲基苯甲酸的含量远低于实施 例1~8,而副产物苯甲酸则高于实施例1~8。对比例1与实施例1~8最大的区别在于 反应体系所用的溶剂不同，对比例1使用的溶剂为含氧原子的乙酸乙酯，不利于反应的进 行，使得目标产物3-氯甲基苯甲酸的含量降低。
【主权项】
1. 一种3-氯甲基苯甲酸的合成方法，其特征在于在路易斯酸催化剂下苯甲酰氯和多 聚甲醛在溶剂中一步合成3-氯甲基苯甲酸。2. 根据权利要求1所述的一种3-氯甲基苯甲酸的合成方法，其特征在于所述一步合成 3-氯甲基苯甲酸的化学反应式如下：其中，η= 10~100。3. 根据权利要求1所述的一种3-氯甲基苯甲酸的合成方法，其特征在于所述路易斯酸 催化剂、苯甲酰氯、多聚甲醛的摩尔比为0.05~0.5:1:1~1.5。4. 根据权利要求1所述的一种3-氯甲基苯甲酸的合成方法，其特征在于所述路易斯酸 催化剂为无水三氯化铝、无水三氯化铁、无水四氯化锡、无水二氯化锡、无水氯化铜、无水氯 化锌、无水二氯化锰之中的一种或多种。5. 根据权利要求1所述的一种3-氯甲基苯甲酸的合成方法，其特征在于所述溶剂为二 氯甲烷、氯仿、四氯化碳之中的一种或几种的混合物。6. 根据权利要求5所述的一种3-氯甲基苯甲酸的合成方法，其特征在于所述溶剂的重 量为苯甲酰氯重量的5~10倍。7. 根据权利要求1所述的一种3-氯甲基苯甲酸的合成方法，其特征在于所述路易斯酸 催化剂、苯甲酰氯、多聚甲醛的摩尔比为〇. 2:1:1. 3。8. 根据权利要求1所述的一种3-氯甲基苯甲酸的合成方法，其特征在于反应温度为 20~70°C，反应时间5~20h，反应压力0· 1~0· 5Mpa。
【专利摘要】本发明涉及一种3-氯甲基苯甲酸的合成方法，具体方法是在二氯化锌、三氯化铁等路易斯酸催化剂下苯甲酰氯和多聚甲醛在溶剂中一步合成3-氯甲基苯甲酸。本发明制备方法为一步反应，简便易控、安全性高、成品收率高，且起始原料廉价易得，同时制备方法废弃物少，并能回收后作无害处理，清洁环保；本方法所制备的3-氯甲基苯甲酸纯度高。
【IPC分类】C07C51/04, C07C63/70
【公开号】CN105384620
【申请号】CN201510951624
【发明人】易章国, 殷少华, 董晓露
【申请人】湖北相和精密化学有限公司
【公开日】2016年3月9日
【申请日】2015年12月17日