作为前动力蛋白受体调节剂的1-磺酰基哌啶衍生物的利记博彩app
【专利说明】作为前动力蛋白受体调节剂的1 -磺酿基脈啶衍生物
[0001] 本发明涉及哌啶衍生物在治疗中，特别是用于治疗或预防精神病学和神经病学病 状的用途。
[0002] 前动力蛋白是富含半胱氨酸的调节肽，其被认为经由属于7-跨膜域、G蛋白偶联 受体（GPCR)超家族的两个高度保守G蛋白偶联受体（GPCR)(前动力蛋白受体1 (PKR1或 PR0KR1)和前动力蛋白受体2(PKR2或PR0KR2))发挥信号传导活性。
[0003] 前动力蛋白受体1(也称为GPR73)显示与前动力蛋白受体2(也称为GPR73L1)具 有87%同源性。前动力蛋白（PK1和PK2)分别含有86和81个氨基酸，其共享45%氨基酸 同一性。两种前动力蛋白以类似功效活化两种前动力蛋白受体（PKR1和PKR2)。
[0004] PKR1受体偶联至Gq/Gn蛋白，从而引起磷脂酶C活化、磷酸肌醇产生和钙动员 (calcium mobilization)。此外，还已描述分裂素活化的蛋白激酶（MAPK)通路的活化。
[0005] PKR1广泛分布于包括以下的周边组织中：肠道、睾丸、子宫、肺、小鼠背根神经节、 巨噬细胞、骨骼、心脏、直肠、白色脂肪和周边血液白细胞。此外，受体表达于脑中，特别是嗅 区和背根神经节（DRG)神经元、小鼠海马、齿状回、小脑皮质、大脑皮质、人类海马、扁桃体、 延髓和脊髓中。
[0006] 前动力蛋白起初被确定为调节肠道活动力的有效试剂，但随后显示促进类固醇生 成腺体（例如肾上腺）、心脏和生殖系统中的血管生成。它们还调节神经发生、昼夜节律、伤 害性感受、造血作用和免疫反应。前动力蛋白被认为与生殖和神经系统病变、心肌梗塞和肿 瘤发生有关。
[0007] 因此，对前动力蛋白功能的拮抗作用可在治疗包括以下的病症或疾病中具 有功效：胃肠活动力、血管生成、血细胞生成、糖尿病（例如如国际专利申请公布号W0 2010/077976中所描述）和疼痛（例如如国际专利申请公布号W0 2007/079214中所描述）。
[0008] 某些哌啶衍生物是可购自诸如Ambinter和Ukrorgsyntez Ltd.等商业供应商的 没有已知用途的已知化学库化合物，特别是以下具有化学文摘社（Chemical Abstracts)登 记号 1436296-61-5、1172299-59-0、1171428-14-0 和 1209259-27-7 的化合物。
[0009] 被认为具有药物性质的某些其他哌啶衍生物例如由国际专利申请公布号TO 2006/034341 和 W0 2010/080864 而为已知的。
[0010] 我们现已发现作为前动力蛋白受体调节剂的具有所需活性型态的一类新的化合 物。本发明的化合物具有有益的功效、选择性和/或药代动力学性质。
[0011] 根据本发明，因此提供一种式⑴化合物：
[0012]
[0013] 或其药学上可接受的盐，其中在式（I)中
[0014] W、X、Y和Z各自独立地表示N、NH或CH，前提条件是W、X、Y和Z不同时各自表示 部分CH ;
[0015] m 是 0、1、2 或 3;
[0016] 各R1独立地表示卤素、氰基、C「C6烷氧基、C 3_(：6环烷基、C「C6烷氧基羰基、C「C6 卤烷基、CfC6卤烷氧基、C 烷硫基、C 烷基羰基或任选被羧基或C 烷氧基羰基取 代的烷基；
[0017] η 是 0、1、2、3 或 4;
[0018] 各R2独立地表示卤素、氰基、羧基、羟基、C 烷基、C 卤烷基、C ^(^烷氧基、 CfQ羟基烷基、C 烷氧基羰基、C 烷氧基C 烷基或5元至9元杂环系统；
[0019] R3表示=CR6,或者当有至少一个表示(：3-(：6环烷基的R 1基团存在时，则R3可另外 表示基团-CR7RS-;
[0020] R5不存在或表示氢原子或如上文关于R2所定义的取代基；
[0021] R6表示氢或卤素原子或氰基、C 烷基或C 烷氧基羰基；
[0022] R7和R8各自独立地表示氢或卤素原子或氰基、羧基、羟基、C烷基、C ^(^卤烷 基、烷氧基、C 羟基烷基、C 烷氧基羰基、C 烷氧基C 烷基或5元至9元 杂环系统；
[0023] R4表示6元至10元芳香族或杂芳香族环系统，该环系统本身任选被至少一个 选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、氧代（=〇)、烷基、C2_C6烯基、（：2_(： 6炔 基、CfQ卤烷基、C 羟基烷基、C 烷氧基、C 卤烷氧基、C 烷硫基、C 烷基 亚磺酰基、CfC6烷基磺酰基、C 烷基羰基、C 烷基羰氧基、C 烷氧基羰基、氨基 (-NH2)、-C0N(R9)2、CfC6烷基氨基、二（CfC 6烷基）氨基、（：3-(：6环烷基、C3-C6环烷氧基或 (：3_(：6环烷基甲基；并且
[0024] 各R9独立地表示氢原子或C fC6烷基；
[0025] 前提条件是式（I)化合物不是：
[0026] 1-[(1_甲基-1H-吡唑-4-基）磺酰基]-4-(苯基亚甲基）哌啶；
[0027] 1-[[1_环戊基-3-(1, 1-二甲基乙基）-1Η-吡唑-4-基]磺酰基]-4-(苯基甲基） 哌啶；
[0028] 1-[(1_环戊基-3-甲基-1H-吡唑-4-基）磺酰基-4-(苯基甲基）哌啶；或
[0029] l-[(5-氯-1-甲基-1H-咪唑-4-基）磺酰基]-4_[(3-氟苯基）_亚甲基]哌啶。
[0030] 在本说明书的上下文中，除非另外说明，否则烷基、烯基或炔基取代基团或取代基 团中的烷基、烯基或炔基部分可以是直链或支链的。(；-(：6烷基基团/部分的实例包括甲基、 乙基、丙基、甲基-1-丙基、2_甲基_2_丙基、2_甲基-1-丁基、3_甲基-1-丁基、2_甲 基-3-丁基、2, 2-二甲基-1-丙基、2-甲基-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲 基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2, 2-二甲基-1- 丁基、3, 3-二甲基-1- 丁 基、2-乙基-1-丁基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基和正己基。（：2-(：6烯基 基团/部分的实例包括乙烯基、丙烯基、1- 丁烯基、2- 丁烯基、1-戊烯基、1-己烯基、1，3- 丁 二烯基、1，3-戊二烯基、1，4-戊二烯基和1-己二烯基。（：2-(：6炔基基团/部分的实例包括 乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基和1-己炔基。
[0031] 烷基或C「C6|^烷氧基取代基团/部分将包含至少一个卤素原子，例如一 个、两个、三个、四个或五个卤素原子，其实例包括三氟甲基、三氟甲氧基或五氟乙基。
[0032] 羟基烷基取代基团/部分将包含至少一个羟基，例如一个、两个、三个 或四个羟基，其实例包括-ch2oh、-ch2ch2oh、-ch 2ch2ch2oh、-ch(oh)ch2oh、-ch(ch 3)oh 和-ch(ch2oh)2〇
[0033] 二Ci-Q烷基氨基基团/部分中的烷基可彼此相同或不同。
[0034] 式⑴中的环A是含有1至4个环氮原子的5元杂芳香族环，其实例包括吡咯基、 咪唑基、吡唑基、三唑基和四唑基。
[0035] 杂环系统意指含有5至9个环原子的饱和、部分不饱和或完全不饱和烃基，其中一 个或多个（例如一个、两个、三个或四个）环碳原子由相应数目的独立地选自以下的环杂原 子置换：氮、氧和硫，特别是氮和氧。杂环系统的实例包括四氢呋喃基、哌啶基、吡咯烷基、四 氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基和吲哚基。
[0036] 当式（I)中的任何化学部分或基团被描述为任选被取代时，应了解所述部分或基 团可未取代或被指定取代基中的一者或多者取代。应了解，将选择取代基的数目和性质以 避免空间上不理想的组合。
[0037] 在式（I)化合物的环A中，W、X、Y和Z中的至少一者表示N或NH。在本发明的一 个方面中，Y表示N或NH并且W、X和Z各自独立地表示N、NH或CH。在另一个方面中，Y表 示N和W，X和Z各自表示CH。
[0038] 在本发明的一个实施方案中，W、X、Y和Z中的至少两者表示N或NH。特别有利的 化合物是如下化合物，其中（i)X和Y各自独立地表示N或NH并且W与Z均表示CH，或（ii) Y和Z各自独立j；也表示N或NH并且W与X均表示CH，或（iii) W和X各自独立j；也表示N或 NH并且Y与Z均表示CH。
[0039] 在另一个实施方案中，W、X、Y和Z中的至少三者独立地表示N或NH。
[0040] m和R1如先前所定义的环A的具体实例包括：
[0042] 有利地，环A(其中取代基R1可相同或不同，其如先前所定义）选自以下部分：
[0044] 特定而言，环A可选自以下部分中的一种：
[0046] 环A上的取代基R1的数目（m)可以是0、1、2或3,优选2或3。
[0047] 若存在于环A上，则各R1独立地表示卤素（例如氟、氯或溴）、氰基、C C 或C「C2烷氧基、C 3-(：6或c 3-c5环烷基、C「(：6或C「(：4或C「C 2烷氧基羰基、C「(：6或C「(：4或 CfC2^烷基、C C fC4S C fC▲烷氧基、C C fC4S C fCjjl硫基、C C fC4 或(^-(:2烷基羰基或任选被一个或多个（例如一个、两个、三个或四个）独立地选自羧基和 (；-(：6或C fC4S C fC2烷氧基羰基的取代基取代的C C fC4S C fC2烷基。
[0048] 在本发明的一个实施方案中，各R1独立地表示卤素（例如氟、氯或溴）、氰基、C i-C2 烷氧基、c3-c5环烷基（例如环丙基）、C 烷氧基羰基、c「c2卤烷基（例如二氟甲基或三 氟甲基）、（；-(：2卤烷氧基（例如二氟甲氧基或三氟甲氧基）、c i-c2烷硫基、c i-cjl基羰基 或任选被一个或多个（例如一个、两个、三个或四个）独立地选自羧基和(；-(：6或C ^匕或 烷氧基羰基的取代基取代的c c i-c4S c i-c2烷基。
[0049] 在另一个实施方案中，各R1独立地表示卤素（例如氟、氯或溴，尤其氯）、（： 3_(：5环 烷基（例如环丙基）卤烷基（例如二氟甲基或三氟甲基）或者C ^(^或C ^匕或C 烷基（尤其甲基或乙基）。
[0050] 在另一个实施方案中，各R1独立地表示环丙基、C 卤烷基（例如二氟甲基或三 氟甲基）或(^-(:2烷基。
[0051] 哌啶环上的取代基R2的数目（η)可以是0、1、2、3或4,并且优选是0或1。取代基 R2可附接于哌啶环上的任何适合的位置，但优选相对于环氮原子附接于3-位置（或间位）。
[0052] 若存在，则各R2独立地表示卤素（例如氟、氯或溴）、氰基、羧基、羟基、C「(^或 (；-(：4或 C fC2烷基、C C fC4S C fC2^烷基、C C fC4S C fCjl氧基、C ^(^或 (；-(：4或C fC2羟基烷基、C C fC4S C fC2烷氧基羰基、C C fC4S C fC2烷氧基 (^-(^烷基或者5元、6元、7元、8元或9元杂环系统。
[0053] 在一个实施方案中，各R2独立地表示卤素（例如氟、氯或溴）、氰基、羧基、羟基、 C「C2烷基（尤其甲基）、C「C2卤烷基（例如二氟甲基或三氟甲基）、C「C2烷氧基（尤其甲 氧基）Xi-cjs基烷基（例如羟甲基）、c i-c2烷氧基羰基（尤其乙氧基羰基）、c i-c2烷氧基 Q-Q；烷基（优选(VQ；烷氧基(VQ；烷基）或者含有一个或两个独立地选自氮和氧的环杂 原子的5元至6元杂环系统。
[0054] 在另一个实施方案中，各R2独立地表示卤素（尤其氟）、氰基、羟基烷基（尤 其甲基）、(^-(^烷氧基（尤其甲氧基）、C ^(^烷氧基幾基（尤其乙氧基幾基）或C ^(^烧氧 基Ci-Q烷基（特别是甲氧基甲基）。
[0055] 在另一个实施方案中，各R2独立地表示氰基、羟基、C 烷基（尤其甲基）、C 烷氧基（尤其甲氧基）、（^-(^烷氧基幾基（尤其乙氧基幾基）或C ^(^烷氧基C i_C2烷基 (特别是甲氧基甲基）。
[0056] 在另一个实施方案中，η是1并且R2是甲基。
[0057] R3表示=CR6,或者当有至少一个表示(：3_(：6环烷基的R 1基团存在时，则R3可另外 表示基团-cr7r8-。
[0058] 在本发明的一个实施方案中，R3可表示=CR6,其中R 6表示氢或卤素（例如氟、氯 或溴）原子或氰基、(；-(：6或C厂匕或C 烷基或C「(^或C厂匕或C 烷氧基羰基。
[0059] 在另一个实施方案中，R6表示氢或氟原子或氰基、Ci-Q烷基（特别是甲基）或 (^-(]2烷氧基幾基（特别是甲氧基幾基）基团。
[0060] 在一个优选方面中，R6表不氟原子。
[0061] 在本发明的另一个实施方案中，R3可表示基团-CR7R 8-，其中R7和R8各自独立地表 示氢或卤素（例如氟、氯或溴）原子、氰基、羧基、羟基、CfQjSCi-QSCi-cJISXi-CeS (；-(：4或C fC2·烷基、c fC6S c厂匕或c「(^烷氧基、c fC6S c厂匕或c fC2羟基烷基、C fC6或(；-(：4或C fC2烷氧基羰基、C fC6S C fC4S C fC2烷氧基C ^(^烷基或者5元、6元、7元、 8元或9元杂环系统。
[0062] 在一个方面中，R7和R8各自独立地表示氢或卤素（例如氟、氯或溴）原子、氰基、羟 基、烷基（优选甲基）、C卤烷基（例如二氟甲基或三氟甲基）、C^(^烷氧基、c「c2羟基烷基（例如羟甲基）或(：「(：2烷氧基c「c2烷基（特别是甲氧基甲基）。在一个优选方 面中，R7和R8各自表示氢原子。特定而言，R3可表示CH2、= CH、= CF、= C(CN)、= C(CH3) 或=C(C02CH3)。有利地，R3表示=CF。
[0063] R5不存在（即当R3表示=CR6时）或表示氢原子或如上文关于R 2所定义的取代 基。
[0064] 在一个方面中，R5表不氢原子。
[0065] 在另一个方面中，R5不存在。
[0066] R4表示6元、7元、8元、9元或10元芳香族或杂芳香族环系统，该环系统本身任选 被至少一个选自以下的取代基（例如一个、两个、三个或四个独立地选自以下的取代基）取 代：?'素（例如氟、氯或溴）、羟基、氰基、氧代（=〇)、（^-(^或C「(^或c「c2烷基c 2-〇；或 c2-c4烯基、C 2-(：6或 c 2-c4炔基、C「(：6或 C「(：4或 C烷基、C「(：6或 C「(：4或 C「(：2羟基 烷基、(；-(：6或 C「(：4或 C「(：2烷氧基、C「(：6或 C「(：4或 C「C2 卤烷氧基、C「(：6或 C「(：4或 c「c2烷硫基、（；-(：6或C「(：4或C 烷基亚磺酰基、C C「(：4或C 烷基磺酰基、C (；-(：4或c fC2烷基羰基、c fC6S c fC4S c fC2烷基羰氧基、c fC6S c fC4S c ^(^烷氧基羰 基、氨基（_NH2)、-C0N(R9)2、(^-(] 6或 C「04或 C fC2烷基氨基、二（C「06烷基）氨基、c 3-〇6环 烷基、c3-c6环烷氧基和c 3-c6环烷基甲基。
[0067] 杂芳香族环系统将包含至少一个选自以下的环杂原子（例如一个、两个、三个或 四个独立地选自以下的环杂原子）：氮、硫和氧。优选地，环杂原子选自氮和氧。
[0068] 可使用并且可以是单环或两个或更多个环稠合的多环（例如双环）的6元至10 元芳香族或杂芳香族环系统的实例包括以下中的一者或多者（呈任何组合形式）：苯基、吡 啶基、萘基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡嗪基、吲哚基、嘧 啶基、苯硫基和苯并咪唑基。优选环系统包括苯基、喹啉基、萘基和吡啶基。
[0069] 在本发明的一个实施方案中，R4表示6元、7元、8元、9元或10元芳香族或杂芳香 族环系统，该环系统本身任选被至少一个选自以下的取代基（例如一个、两个、三个或四个 独立地选自以下的取代基）取代：卤素（例如氟、氯或溴）、羟基、氰基、氧代XfQ烷基（例 如甲基或乙基）、C2_C4烯基（例如乙烯基）、C2_C4炔基（例如乙炔基卤烷基（例如 三氟甲基）、Q-CJS基烷基（例如羟基甲基）、C 烷氧基（例如甲氧基或乙氧基）、C 卤烷氧基（例如三氟甲氧基）、Q-C；烧硫基（例如甲硫基或乙硫基）、C i-C4烷基亚磺酰基 (例如甲基亚磺酰基或乙基亚磺酰基）、Q-C；烷基磺酰基（例如甲基磺酰基或乙基磺酰 基）、(；-(：4烷基羰基（例如甲基羰基或乙基羰基）、C 烷基羰氧基（例如甲基羰氧基）、 〇1-(：4烷氧基羰基（例如甲氧基羰基）、氨基、-(1^〇?9) 2、(：1-(：4烷基氨基（例如甲氨基或乙氨 基）、二烷基）氨基（例如二甲氨基）、c 3-〇5环烷基、C 3_C5环烷氧基和c 3-〇5环烷基 甲基。
[0070] 在本发明的另一个实施方案中，R4表示6元、7元、8元、9元或10元，特别是6元 芳香族或杂芳香族环系统（尤其含有1、2、3或4个环氮原子以及任选一个或多个其他环杂 原子的含氮杂芳香族环系统），环系统本身任选被至少一个选自以下的取代基（例如一个、 两个、三个或四个独立地选自以下的取代基）取代：卤素（例如氟、氯或溴）、氰基、(；-(：4烧 基（例如甲基或乙基）、卤烷基（例如三氟甲基）、