辛伐他汀纳米结晶的制备方法

辛伐他汀纳米结晶的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于药品技术领域，尤其涉及一种辛伐他汀纳米结晶的制备方法。
【背景技术】
[0002]辛伐他汀为甲基羟戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，对高脂血症和冠心病疗效良好，不良反应少，是目前调血脂药物中的首选药品，主要有片剂、胶囊、分散片及滴丸等剂型供临床使用。但SV属于BCSII类药物，在水中几乎不溶，口服吸收差，生物利用度低。采用制剂手段促进SV的溶出速率进而提高其生物利用度，是SV制剂的发展方向。已见报道的手段包括有固体分散体、环糊精包合物、纳米粒、自微乳等。但这些给药系统自身的缺陷，限制了制剂的产业化前景。

【发明内容】

[0003]本发明就是针对上述问题，提供一种克服给药系统缺限的一种辛伐他汀纳米结晶的制备方法。
[0004]为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案。
[0005]辛伐他汀纳米结晶的制备方法，包括下步骤。
[0006](1)采用超声共沉淀法制备SV纳米悬液，称取适量PVP-K30置烧杯中，用29ml预冷至4° C的超纯水溶解作为水相；称取60mgSV溶于1ml丙酮作为有机相，两相混合，冰水浴下400W探头超声一定时间，再置于高压均质机，先在300bar低压下循环3次，加压到一定压力循环数次，得到纳米悬液。以纳米悬液的粒径及其PI值为指标，单因素试验考察药物与表面活性剂的质量比、超声时间、均质压力及均质次数对其影响。
[0007](2)采用Buchi纳米喷雾干燥仪将所得纳米悬液喷雾干燥即得纳米结晶。具体参数:进口温度:80° C，空气流量:1001.π?η-1，喷雾盖4Mm。收集粉末。
[0008](3)采用NIC0MP380ZLSZeta粒度分析仪测定粒径及其分布。对于纳米悬液，稀释20倍至药物浓度约为0.lmg.ml-1后测定；纳米结晶粉末则分散于适量水中，使其浓度与悬液一致，磁力搅拌器搅拌20秒后测定。
[0009]作为一种优选方案，分别取5mgSV原料药、SV与PVP-K30的物理混合物以及纳米结晶粉末于坩埚中，以10° Omin-1的速率从50° C升温至170° C，空白铝制坩埚作为对照，氮气流为100ml.min-进行DSC分析。
[0010]本发明有益效果:本发明将药物颗粒分散在液体介质中形成的粒径在lMm以下的纯药物亚微胶体分散系，其优势在于:由于纳米结晶粒径极小，处于纳米范围，药物溶解度及溶出度显著提高，可用于口服给药提高难溶性药物生物利用度；载药量高，理论上可达到90% ;制备时可不受药物溶解度限制，即无论药物能否溶于水或有机溶剂，均能方便地制备得到纳米结晶；易于工业生产。
【具体实施方式】
[0011 ] 辛伐他汀纳米结晶的制备方法，包括下步骤。
[0012](1)采用超声共沉淀法制备SV纳米悬液，称取适量PVP-K30置烧杯中，用29ml预冷至4° C的超纯水溶解作为水相；称取60mgSV溶于1ml丙酮作为有机相，两相混合，冰水浴下400W探头超声一定时间，再置于高压均质机，先在300bar低压下循环3次，加压到一定压力循环数次，得到纳米悬液。以纳米悬液的粒径及其PI值为指标，单因素试验考察药物与表面活性剂的质量比、超声时间、均质压力及均质次数对其影响。
[0013](2)采用Buchi纳米喷雾干燥仪将所得纳米悬液喷雾干燥即得纳米结晶。具体参数:进口温度:80° C，空气流量:1001.π?η-1，喷雾盖4Mm。收集粉末。
[0014](3)采用NIC0MP380ZLSZeta粒度分析仪测定粒径及其分布。对于纳米悬液，稀释20倍至药物浓度约为0.lmg.ml-1后测定；纳米结晶粉末则分散于适量水中，使其浓度与悬液一致，磁力搅拌器搅拌20秒后测定。
[0015]作为一种优选方案，分别取5mgSV原料药、SV与PVP-K30的物理混合物以及纳米结晶粉末于坩埚中，以10° Omin-1的速率从50° C升温至170° C，空白铝制坩埚作为对照，氮气流为100ml.min-进行DSC分析。
[0016]SV作为一种难溶性药物，60min累积溶出量不到17%。SV/PVP-K30物理混合物(2/1)溶出度略有提高，其60min累积溶出量达30%。这主要由于PVP-K30有一定的增溶作用，提高SV溶解度所致。但是，纳米结晶溶出速率显著高于原药及物理混合物(P〈0.01)，5min累积溶出度即达到89.7%，20min溶出已达平衡。主要原因在于纳米结晶显著提高了SV的比表面积，根据Noyes-Whitney方程，溶出度显著提高。
[0017]SV在141° C附近有一个吸热峰，是由熔融所致，与文献所报道的SV熔点是一致的。PVP-K30的DSC图中，在80-140° C之间呈现一宽峰，主要为其所含的水分蒸发所致。物理混合物的DSC曲线类似于SV和PVP-K30DSC曲线的叠加。纳米结晶DSC曲线在141° C附近仍存在一吸热峰，但峰变宽，表明纳米结晶中SV仍以晶体形式存在。
【主权项】
1.辛伐他汀纳米结晶的制备方法，其特征在于，包括下步骤； (1)采用超声共沉淀法制备SV纳米悬液，称取适量PVP-K30置烧杯中，用29ml预冷至4° C的超纯水溶解作为水相；称取60mgSV溶于1ml丙酮作为有机相，两相混合，冰水浴下400W探头超声一定时间，再置于高压均质机，先在300bar低压下循环3次，加压到一定压力循环数次，得到纳米悬液；以纳米悬液的粒径及其PI值为指标，单因素试验考察药物与表面活性剂的质量比、超声时间、均质压力及均质次数对其影响； (2)采用Buchi纳米喷雾干燥仪将所得纳米悬液喷雾干燥即得纳米结晶；具体参数:进口温度:80° C，空气流量:1001.π?η-1，喷雾盖4Mm;收集粉末； (3)采用NIC0MP380ZLSZeta粒度分析仪测定粒径及其分布；对于纳米悬液，稀释20倍至药物浓度约为0.lmg.ml-1后测定；纳米结晶粉末则分散于适量水中，使其浓度与悬液一致，磁力搅拌器搅拌20秒后测定。2.根据权利要求1所述辛伐他汀纳米结晶的制备方法，其特征在于，分别取5mgSV原料药、SV与PVP-K30的物理混合物以及纳米结晶粉末于坩埚中，以10° Omin-1的速率从50° C升温至170° C，空白铝制坩埚作为对照，氮气流为100ml.min-进行DSC分析。
【专利摘要】辛伐他汀纳米结晶的制备方法属于药品技术领域，尤其涉及一种辛伐他汀纳米结晶的制备方法。本发明提供一种克服给药系统缺限的一种辛伐他汀纳米结晶的制备方法。辛伐他汀纳米结晶的制备方法，包括下步骤。（1）采用超声共沉淀法制备SV纳米悬液，称取适量PVP-K30置烧杯中，用29ml预冷至4°C的超纯水溶解作为水相。（2）采用Buchi纳米喷雾干燥仪将所得纳米悬液喷雾干燥即得纳米结晶。具体参数：进口温度：80°C，空气流量：100l·min-1，喷雾盖4μm。收集粉末。（3）采用NICOMP380ZLSZeta粒度分析仪测定粒径及其分布。对于纳米悬液，稀释20倍至药物浓度约为0.1mg·ml-1后测定；纳米结晶粉末则分散于适量水中，使其浓度与悬液一致，磁力搅拌器搅拌20秒后测定。
【IPC分类】C07D309/30
【公开号】CN105315249
【申请号】CN201410376202
【发明人】史树元
【申请人】史树元
【公开日】2016年2月10日
【申请日】2014年8月3日