喹唑啉二酮衍生物的制备方法

喹唑啉二酮衍生物的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于医药技术领域，尤其涉及一种喹唑啉二酮衍生物的制备方法。
【背景技术】
[0002]喹唑啉酮类生物碱是生物碱中的一大类，是中药成分常山碱、异常山碱、色胺酮等的主要结构单元。这些成分主要存在于常山、大青叶等中药中，具有广泛的生物活性。由于其广泛而显著的生理活性，喹唑啉类化合物一直是合成化学家和药物化学奖关注的热点。具有喹唑啉母核的化合物中，最著名的是酪氨酸蛋白激酶类抗癌药物，如吉非替尼，埃罗替尼，拉帕替尼，是当前用于晚期或转移性非小细胞肺癌或乳腺癌的靶向化疗药物。-肾上腺素素拮抗剂的抗高血压药物，如阿呋唑嗪,哌唑嗪,也含有喹唑啉母核结构。
[0003]喹唑啉-2，4 (1H, 3H) 二酮类化合物也表现出抗炎镇痛，抗菌及抗惊厥等多方面的药理活性。近年来的研究表明，含有此类结构的化合物具有多重生物活性，主要表现在对表皮生长因子受体(EGFR)或其酪氨酸激酶(EGFR.TK)、血管内皮生长因子受体(VEGFR)、血小板衍生生长因子受体(TOGFR)、神经生长因子受体(NGFR)及其他多个作用靶点有抑制活性，从而发挥抗癌、抗菌、抗病毒等多种药理作用。由于此类结构化合物具有优异的药理活性，从而引起了医药研究人员的极大兴趣。对以喹唑啉酮类化合物为基础的衍生物研究成为热点，特别是对4(3H)喹唑啉酮类衍生物进行结构修饰和改造。目前报道的喹唑啉酮类化合物的合成方法较多，但已有的方法，多存在反应温度高，反应体系压力大，过渡金属催化，反应试剂昂贵等缺点。

【发明内容】

[0004]本发明就是针对上述问题，提供一种环境友好，合成条件要求较低且操作简单的喹唑啉二酮衍生物的制备方法。
[0005]为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案。
[0006]喹唑啉二酮衍生物的制备方法，包括下步骤。
[0007](1)选取溶解性很好的乙腈为溶剂，加入2.0倍当量的醋酸酸化异氰酸钾为异氰酸，在50°C时反应2小时，LC-MS显示反应液含85%的4-氟-2-脲基苯甲酸，并有5%的654-氟-2-氨基苯甲酸未转化完全；
(2)将1.88gPPh3溶于15mL甲苯中，加入0.8mL溴乙酸乙酯，室温反应过夜；TLC监测反应完成降低反应温度至室温，同时延长反应时间至4小时及6小时，LC-MS检测显示6小时时后，原料转化完全，以94%的收率得到4-氟-2-脲基苯甲酸；
(3)接下来直接在反应液中加入NaOH，当加入4倍当量碱时，LC-MS显示环合反应完成，后加入盐酸调PH至1，减压回收溶剂，硅胶柱层析分离，既得喹唑啉二酮衍生物。
[0008]作为一种优选方案，可以以乙腈为溶剂，得到喹唑啉-2，4 {IH, 3功二酮后，我们将反应溶剂换为水，室温下，4-氟-2-氨基苯甲酸在水中的溶解性极差，当升温至80度时，5g原料可溶解于100 ml水中，2.0倍当量醋酸酸化反应液后，慢慢滴加1.5倍当量的异氰酸钾的水溶液，80°C搅拌6小时后，反应完全。
[0009]作为另一种优选方案，步骤(2)当降低反应温度后，整个反应液呈悬浮状，加入异氰酸钾静置12小时。
[0010]本发明有益效果:本发明公开了一种操作简单，环境友好的喹唑啉二酮类化合物的合成方法。以邻氨基苯甲酸为原料，室温条件下水中与异氰酸反应成脲，然后加碱环合成喹唑啉二酮的单钠盐，再酸化后析出固体，过滤即可得到目标化合物。该方法操作极其简单，仅需简单的搅拌和过滤就可得到纯度极高的喹唑啉-2，4(收3功二酮，且大量制备时，该方法同样有效，这为药物化学工业界合成制备该类化合物提供了一种新的方法。后续的研究中，以不同的喹唑啉二酮为原料，氯代成2，4- 二氯喹唑啉，然后通过Zn粉还原的两相反应，选择性的的还原C-4位氯原子，得到2-氯喹唑啉，然后再通过过渡金属催化的交叉偶联反应，合成不同的2-取代的喹唑啉衍生物，供药理学研究。
[0011]为了使本发明所解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合【具体实施方式】，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的【具体实施方式】仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
【具体实施方式】
[0012]喹唑啉二酮衍生物的制备方法，包括下步骤。
[0013](1)选取溶解性很好的乙腈为溶剂，加入2.0倍当量的醋酸酸化异氰酸钾为异氰酸，在50°C时反应2小时，LC-MS显示反应液含85%的4-氟-2-脲基苯甲酸，并有5%的654-氟-2-氨基苯甲酸未转化完全；
(2)将1.88gPPh3溶于15mL甲苯中，加入0.8mL溴乙酸乙酯，室温反应过夜；TLC监测反应完成降低反应温度至室温，同时延长反应时间至4小时及6小时，LC-MS检测显示6小时时后，原料转化完全，以94%的收率得到4-氟-2-脲基苯甲酸；
(3)接下来直接在反应液中加入NaOH，当加入4倍当量碱时，LC-MS显示环合反应完成，后加入盐酸调PH至1，减压回收溶剂，硅胶柱层析分离，既得喹唑啉二酮衍生物。
[0014]可以以乙腈为溶剂，得到喹唑啉_2，4(吸3功二酮后，我们将反应溶剂换为水，室温下，4-氟-2-氨基苯甲酸在水中的溶解性极差，当升温至80度时，5g原料可溶解于100ml水中，2.0倍当量醋酸酸化反应液后，慢慢滴加1.5倍当量的异氰酸钾的水溶液,80°C搅样6小时后，反应完全。
[0015]步骤(2)当降低反应温度后，整个反应液呈悬浮状，加入异氰酸钾静置12小时。
[0016]喹唑啉二酮化合物的合成方法后，以7-氟喹唑啉_2，4(吸3功二酮为原料，进行7-氟喹唑啉_2，4(吸3功二酮在三氯氧磷作用下氯化，得到双氯代的化合物2，4- 二氯-7-氟喹唑啉，该化合物的结构得到了单晶衍射的确证。2，4- 二氯-7-氟喹唑啉通过Zn粉还原氢化，可选择性的还原C-4位氯原子，高收率的得到2 -氯-7-氟喹唑啉，为合成C-2位不同取代基团的喹唑啉类活性化合物奠定了基础。同时，我们还将对Zn介导的喹唑啉C-4位卤素原子选择性还原氢化进行研究。
[0017]以具有不同的吸电子取代基团，或斥电子基团取代基的邻氨基苯甲酸为原料，室温条件下在水中与异氰酸反应，后碱性条件环合，酸化后过滤，均以较高的收率得到了不同的喹唑啉二酮衍生物。当苯环上有斥电子基团时，反应收率相对较高，相反，当苯环上的取代基为斥电子基团时，收率则明显降低。同时，苯环上取代基的位置对反应性也有影响，羧基对位的斥电子基团较对位更能较低反应收率。尤其值得一提的是，2-氨基烟酸也能在该条件下，以较高的收率合成得到吡啶并嘧啶二酮，这为该类新颖的杂环化合物的合成提供了新的方法。
[0018]以4-氟-2-氨基苯甲酸为原料，我们探索了喹唑啉_2，4 (收3功二酮的合成方法，通过液质联用检测反应，对反应条件进行优化。该合成方法的关键是第一步邻氨基苯甲酸与异氰酸成脲，以及第二步脲在碱性条件下环合。首先对反应溶剂进行了筛选。选取溶解性很好的乙腈为溶剂，加入2.0倍当量的醋酸酸化异氰酸钾为异氰酸，在50°C时反应2小时，LC-MS显示反应液含85%的4-氟-2-脲基苯甲酸，并有5%的65 4-氟-2-氨基苯甲酸未转化完全。降低反应温度至室温，同时延长反应时间至4小时及6小时，LC-MS检测显示6小时时后，原料转化完全，以94%的收率得到4-氟-2-脲基苯甲酸。接下来直接在反应液中加入NaOH,当加入4倍当量碱时，LC-MS显示环合反应完成,后加入盐酸调PH至1,减压回收溶剂，娃胶柱层析分离，以91%的总收率得到7-fluoroquinazoline-2, 4(1H, 3H)_dione。以乙腈为溶剂，成功的高收率得到喹唑啉-2，4 (吸3功二酮后，我们希望将反应溶剂换为水后，也能高效绿色的得到目标化合物。室温下，4-氟-2-氨基苯甲酸在水中的溶解性极差，当升温至80度时，5g原料可溶解于100 ml水中，2.0倍当量醋酸酸化反应液后，慢慢滴加1.5倍当量的异氰酸钾的水溶液，80°C搅拌6小时后，反应完全。当降低反应温度后，整个反应液呈悬浮状，表明原料仅有少量溶解于水中。但令人兴奋的是，加入异氰酸75钾后，LC-MS显示成脲的反应仍然在进行，12小时后，反应完全，化合物3a的收率为92%，与以乙腈为溶剂时无明显差别。继续慢慢加入4倍当量的碱，环合反应完成后，浓盐酸调反应液PH〈1,析出大量白色固体，过滤即可得到 7-fluoroquinazoline-2，4(1/7，3//) -d1ne, LC-MS显示得到的固体纯度>98%。并且，当原料投料量加大到1 kg时，同样可以高效的得到7-氟喹唑啉-2，4 {IH, 3功二酮。以水溶剂，我们在室温条件下，成功的合成得到喹唑啉二酮，80并且当反应溶剂换成水后，整个合成方法的操作更为简单，无需特别的纯化，就可以得到纯度很高的目标化合物。
[0019]以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明，对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明所提交的权利要求书确定的保护范围。
【主权项】
1.喹唑啉二酮衍生物的制备方法，其特征在于:包括下步骤； (1)选取溶解性很好的乙腈为溶剂，加入2.0倍当量的醋酸酸化异氰酸钾为异氰酸，在50°C时反应2小时，LC-MS显示反应液含85%的4-氟-2-脲基苯甲酸，并有5%的654-氟-2-氨基苯甲酸未转化完全； (2)将1.88gPPh3溶于15mL甲苯中，加入0.8mL溴乙酸乙酯，室温反应过夜；TLC监测反应完成降低反应温度至室温，同时延长反应时间至4小时及6小时，LC-MS检测显示6小时时后，原料转化完全，以94%的收率得到4-氟-2-脲基苯甲酸； (3)接下来直接在反应液中加入NaOH，当加入4倍当量碱时，LC-MS显示环合反应完成，后加入盐酸调PH至1，减压回收溶剂，硅胶柱层析分离，既得喹唑啉二酮衍生物。2.根据权利要求1所述喹唑啉二酮衍生物的制备方法，其特征在于:可以以乙腈为溶剂，得到喹唑啉-2，4(1仏3功二酮后，我们将反应溶剂换为水，室温下，4-氟-2-氨基苯甲酸在水中的溶解性极差，当升温至80度时，5g原料可溶解于100 ml水中，2.0倍当量醋酸酸化反应液后，慢慢滴加1.5倍当量的异氰酸钾的水溶液,80°C搅拌6小时后，反应完全。3.根据权利要求1所述喹唑啉二酮衍生物的制备方法，其特征在于:步骤(2)当降低反应温度后，整个反应液呈悬浮状，加入异氰酸钾静置12小时。
【专利摘要】<b>喹唑啉二酮衍生物的制备方法</b><b>属于</b><b>医药技术领域，尤其涉及一种喹唑啉二酮衍生物的制备方法。本发明提供一种环境友好，合成条件要求较低且操作简单的喹唑啉二酮衍生物的制备方法。喹唑啉二酮衍生物的制备方法，包括下步骤；（1）选取溶解性很好的乙腈为溶剂，加入2.0倍当量的醋酸酸化异氰酸钾为异氰酸，在50℃时反应2小时；（2）将1.88gPPh3溶于15mL甲苯中，加入0.8mL溴乙酸乙酯，室温反应过夜；（3）接下来直接在反应液中加入NaOH，当加入4倍当量碱时，LC-MS显示环合反应完成，后加入盐酸调pH至1，减压回收溶剂，硅胶柱层析分离，即得喹唑啉二酮衍生物。</b>
【IPC分类】C07D239/96
【公开号】CN105315217
【申请号】CN201410358295
【发明人】牛誉博
【申请人】牛誉博
【公开日】2016年2月10日
【申请日】2014年7月25日