三唑化合物及其作为γ分泌酶调节剂的用图
【专利说明】三唑化合物及其作为Y分泌酶调节剂的用途
[0001] 本发明涉及氮杂环丁基三唑化合物及其药学上可接受的盐。本发明还涉及包含这 些化合物的药物组合物、制备这些化合物的方法以及它们作为药物在治疗和/或预防各种 Αβ相关的疾病中的用途。
【背景技术】
[0002] 阿尔茨海默病（AD)特殊的主要神经病理学事件是β-淀粉样肽（Αβ)在脑实质 和脑血管中的沉积。许多遗传、生物化学和体内数据证明了Αβ在最终导致AD的病理级联 中的关键作用。患者通常在他们60多岁或70多岁出现早期症状（通常是记忆力减退）。 该疾病的进展伴有渐增的痴呆和Αβ的沉积增加。同样地，微管相关蛋白tau的高度磷酸 化形式在神经元中积累，导致对神经元功能过多的有害影响。关于Αβ和tau病理学之间 的时间关系的现行假说认为：在该疾病的人和动物模型中，Αβ沉积早于tau的聚集。在上 下文中，值得一提的是，介导这一病理学作用的Αβ确切的分子性质是目前重点研究的主 题。最有可能的是，存在一连串的有毒物质，从低量级的Αβ寡聚体到超分子组合体，例如 Αβ原纤维。
[0003]该Αβ肽是I型蛋白ΑΡΡ(Αβ淀粉样前体蛋白）的完整片段，所述蛋白广泛表达于 人组织。Αβ可见于血浆、脑脊髓液（CSF)和培养细胞的培养基中，并且Αβ的产生是ΑΡΡ 蛋白水解的结果。存在导致Αβ产生的两种主要的ΑΡΡ裂解，即所谓的β-和γ-裂解。产 生Αβ的Ν-末端的所述β-裂解经跨膜天冬氨酰蛋白酶BACE1催化。产生所述Αβ的C末 端并随后释放该肽的γ-裂解受名为γ-分泌酶的多亚基天冬氨酰蛋白酶的影响。BACE1 和γ-分泌酶在不同位点加工ΑΡΡ，从而形成具有不同长度和异源Ν-和C-末端的Αβ肽。 本文所描述的发明涵盖了Αβ全部的Ν-末端变体。因此，为了简单起见，所有的Ν-末端变 体将涵盖在名称Αβ中。
[0004] γ-分泌酶的活性导致许多Αβ肽的释放，例如Αβ37、Αβ38、Αβ39、Αβ40、Αβ42 和Αβ43,其中Αβ40是最常见的。这些肽显示出不同的聚集倾向，且尤其Αβ42易形成寡 聚体和纤维状沉积物。有趣的是，人类遗传学强烈支持Αβ42作为阿尔茨海默病的发病机 制的关键介质的重要作用。事实上，有超过150种不同的导致家族性阿尔茨海默病的突变， 其或者导致产生的Αβ42/40肽的比例增加或者影响Αβ的内在聚集行为。基于这一认识， △ 0 42已成为治疗干预六〇的主要靶点出61^^〇，（：11^1'(^]^(1(3161112〇〇8;8(1):34-7)。 但是在γ-分泌酶活性水平上靶向Αβ42必须谨慎进行，因为γ-分泌酶催化许多具有重 要生理功能的蛋白的蛋白水解。其中许多底物是Notch受体家族，其信号传导对于许多不 同的细胞命运决定（cellfatedetermination)过程（例如在胚胎发育过程和在成人中） 是必要的。因此，在γ-分泌酶水平降低Αβ42的策略必须与维持Notch信号传导相容。
[0005] 已经提出，可能将γ-分泌酶的干扰与Αβ42产生的降低结合而不会由于减 弱Notch信号传导得到毒副作用。例如，存在这样的报道，其假定γ-分泌酶的变构调 节将Αβ42产生降低与Notch信号传导维持相结合（Weggen等人Nature414(6860)， 212-216(2003);Kounnas等人Neuron67, 769-780 (2010);Zettl等人TrendsPharmacol. Sci. 31,402-410(2010))。此外，许多干扰γ-分泌酶和Αβ产生的化合物在以下文 件中提出，例如，W〇2005/054193、TO2005/013985、TO2004/073705、TO2007/135969、 W02007/139149、W02005/115990、W02008/097538、W02008/099210、W02008/100412、 W02007/125364、W02009/020580、W02009/087127、W02009/103652、W02010/053438、 W02010/132015、W02010/083141、W02010/052199、W02011/006903、W02011/014535、 TO2011/092272、TO2011/086098、TO2011/086099 和TO2012/009309。
[0006] 本发明涉及抑制Αβ40和Αβ42产生、提高Αβ37和Αβ38水平并维持Notch信号 传导的新化合物。因此，这些化合物用于预防和/或治疗，例如，阿尔茨海默病（AD)。相比 于已知化合物，所述化合物优选具有改善的药代动力学和药效学性质，例如改善的选择性、 口服给药后改进的吸收、改善的首过效应和更快起效，以及降低的副作用，例如没有或最小 化Notch信号传导减弱。也优选改善对血脑屏障的通过。
【发明内容】
[0007] 本发明涉及式（I)化合物，
[0008]
[0009]其中：
[0010] A为5-或6-元杂芳基环，其包含至少一个氮原子，其中所述5-或6-元杂芳基环 任选被选自下列的一个取代基所取代：Q3_烷基、Q3-烷氧基和卤素；
[0011] R1为氢、Ci3-烷氧基、Q3_烷基、氰基或卤素；
[0012] R2为Ci6-烷基（其任选被一个或多个独立地选自下列的取代基所取代：羟基、卤 素和氰基）、c3 7-环烷基3-烷基、杂环基3-烷基或苯基3-烷基（其中任何c3 7-环 烷基、杂环基和苯基环任选被一个或多个独立地选自下列的取代基所取代：氟和Ci3-烷 基）；
[0013] R3、R5和R7各自独立地选自：氢、C13_烷基、C37_环烷基和苯基，其中C13_烷基、 C3 7-环烷基和苯基任选被一个或多个独立地选自下列的取代基所取代：氟和Q3_烷基；
[0014] R4、R6和R8各自独立地选自：氢、氟、C1 3-烷基和氟3_烷基；
[0015] 或者R3和R4,或者R5和R6,或者R7和R8与它们相连的碳原子一起形成3-至7-元 饱和环，其任选含有氧原子或氮原子，并且该环任选被一个或多个独立地选自下列的取代 基所取代：氟和Q3-烷基；
[0016] 其为游离碱或其药学上可接受的盐。
[0017] 令人惊讶的发现这些氮杂环丁烷基-取代基，特别是具有与其相连的芳环或饱和 的环烷基环的氮杂环丁烷基，显示出优异的PIC50值。据信该氮杂环丁烷基改善了对Αβ42 的选择性，并可用于减少Αβ42/40肽的比例。预期该化合物具有改善的血-脑通过性，并 因此改善了药代动力学和药效学性质，例如更快起效和降低的副作用。对于其中R2为更亲 水性的醇取代基的化合物更是如此。
[0018] 在本发明的一个实施方案中，A为5-或6-元杂芳基环，其选自：吡啶基、哒嗪基、 嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、三 唑基、四唑基和噻二唑基，其中该环任选被一个Cl3-烷基取代基所取代。
[0019] 在另一个实施方案中，A选自：吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、 吡唑基和三唑基，并且其被一个甲基取代基所取代。
[0020] 在另一个实施方案中，A为咪唑基，其被甲基所取代。在另一个实施方案中，A为 4-甲基-1H-咪唑-1-基。
[0021] 在一个实施方案中，R1为氢、甲氧基或氰基。在另一个实施方案中，R1为甲氧基。
[0022] 在一个实施方案中，R2为Ci6-烷基，其任选被一个或多个独立地选自下列的取代 基所取代：羟基、卤素和氰基。
[0023] 在另一个实施方案中，R2为Ci4_烷基，其任选被一个独立地选自下列的取代基所 取代：羟基、卤素和氰基。
[0024] 在另一个实施方案中，R2为C14-烷基，其任选被一个羟基取代基所取代。在另一 个实施方案中，R2为甲基或羟基丁基。
[0025] 在一个实施方案中，R3、R5和R7各自独立地选自：氢、C13-烷基和苯基，其中C13-烷 基和苯基任选被一个或多个独立地选自下列的取代基所取代：氟和Q3_烷基。
[0026] 在另一个实施方案中，R3、R5和R7各自独立地为氢、Ci3-烷基或苯基，其中苯基任 选被一个或多个独立地选自下列的取代基所取代：氟和Q3_烷基。
[0027] 在另一个实施方案中，R3、R5和R7各自独立地为氢、Ci3_烷基或苯基。
[0028] 在一个实施方案中，R4、R6和R8各自独立地为氢、氟或Ci3_烷基。
[0029] 在一个实施方案中，R3和R4,或者R5和R6,或者R7和R8与它们相连的碳原子一起形 成3-至7-元饱和环，其任选被一个或多个独立地选自下列的取代基所取代：氟和Q3-烷 基；
[0030] 在另一个实施方案中，R3和R4,或者R5和R6,或者R7和R8与它们相连的碳原子一 起形成4-至6-元饱和环，其任选被一个或多个独立地选自下列的取代基所取代：(；3-烷基 和氟。
[0031] 在另一个实施方案中，R3和R4,或者R5和R6,或者R7和R8与它们相连的碳原子一 起形成环丁基或环戊基环。
[0032] 在本发明的一个实施方案中，A选自：吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、咪唑基、噻唑基、噁 唑基、吡唑基和三唑基，并且其被一个甲基取代基所取代；
[0033]R1为氢、甲氧基或氰基；
[0034]R2为Ci4-烷基，其任选被一个独立地选自下列的取代基所取代：羟基、卤素和氰 基；
[0035]R3、R5和R7各自独立地为氢、Ci3_烷基或苯基，其中苯基任选被一个或多个独立地 选自下列的取代基所取代：氟和Q3_烷基；
[0036] R4、R6和R8各自独立地为氢、氟或Ci3_烷基；
[0037] 或者R3和R4,或者R5和R6,或者R7和R8与它们相连的碳原子一起形成4-至6-元 饱和环，其任选被一个或多个独立地选自下列的取代基所取代：(； 3-烷基和氟。
[0038] 在本发明的另一实施方案中，A选自：咪唑基、噻唑基，其被一个甲基取代基所取 代；
[0039] R1为氢或甲氧基；
[0040] R2为Ci4-烷基，其任选被一个独立地选自下列的取代基所取代：羟基和卤素；
[0041] R3、R5和R 7各自独立地为氢、C 1 3_烷基或苯基；
[0042]R4、R6和R8各自独立地为氢、氟或Ci3_烷基；
[0043] 或者R3和R4,或者R5和R6,或者R7和R8与它们相连的碳原子一起形成4-至6-元 饱和环。
[0044] 在本发明的另一优选实施方案中，A为4-甲基-1H-咪唑-1-基，且R1为甲氧基。
[0045] 在另外的实施方案中，本发明涉及式（la)化合物
[0046]
[0047]其中：
[0048] R2为Ci4-烷基，其被一个羟基取代基所取代；
[0049] R3和R5各自独立地为氢、C丨3_烷基或苯基；
[0050] R4和R6各自独立地为氢、氟或Ci3_烷基；
[0051] 或者R3和R4,或者R5和R6与它们相连的碳原子一起形成环丁基或环戊基环，该环 任选被一个或多个独立地选自下列的取代基所取代：Q3-烷基和氟。
[0052] 在另一个实施方案中，本发明涉及式（la)化合物，其中：
[0053]R2为Ci4-烷基，其被一个羟基取代基所取代；
[0054]R3和R4,或者R5和R6与它们相连的碳原子一起形成环丁基或环戊基环，并且其它 的R3、R4、R5和R6为氢。
[0055] 可通过引入更亲水的基团（例如醇基团）获得胃肠道吸收的改善。
[0056] 在另一个实施方案中，本发明涉及式（la)化合物，其中：
[0057]R2为Ci4_烷基，其任选被一个羟基取代基所取代；
[0058]R3为氢，且R5为苯基，或者R 3为苯基，且R5为氢；和
[0059]R4和R6各自独立地为氢或氟。
[0060] 在另外的实施方案中，本发明涉及式（la)化合物，其中：
[0061]R2为Ci4-烷基，其被一个羟基取代基所取代；
[0062]R3为氢，且R5为苯基，或者R 3为苯基，且R5为氢；和
[0063]R4和R6各自独立地为氢或氟。
[0064] 在另一个实施方案中，本发明涉及式（I)化合物、或其药学上可接受的盐，所述化 合物选自：
[0065] · 1- (3- (3-甲氧基-4- (4-甲基-1H-咪唑-1-基）苯基氨基）-5- (3-苯基氮杂环 丁烷-1-基）-1H-1，2, 4-三唑-1-基）-2-甲基丙-2-醇；
[0066] · 1-(5-(3-氟-3-苯基氮杂环丁烷-1-基）-3-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪 唑-1-基）苯基氨基）-1H-1，2, 4-三唑-1-基）-2-甲基丙-2-醇；
[0067] ·N- (3-甲氧基-4- (4-甲基-1H-咪唑-1-基）苯基）-1-甲基-5- (3-苯基氮杂 环丁烷-1-基）-1H-1，2, 4-三唑-3-胺；
[0068] ·N- (3-甲氧基-4- (4-甲基-1H-咪唑-1-基）苯基）-1-甲基-5- (2-苯基氮杂 环丁烷-1-基）-1H-1，2