一种醋酸氢化可的松的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于化学制药领域，具体设及一种醋酸氨化可的松的制备方法。
【背景技术】
[0002] 醋酸氨化可的松（11 0、17a、21-S径基孕酱-4締-3, 20-二酬-21-醋酸醋)的 结构式为：
[0003] 醋酸氨化可的松属于肾上腺皮质激素药物，具有抗炎、免疫抑制、抗毒和抗休克等 多种药理作用。酱体化合物结构中的lie-径基是抗炎药物必须的基团，在醋酸氨化可的 松的制备过程中如何引入lie-径基是整个工艺的关键步骤，现有工艺主要有微生物转化 法和化学法两种。国内普遍采用準头霉为氧化菌种，通过一步微生物转化在底物RSA上引 入110 -径基。该工艺存在转化率低，副产物种类多、比例高，投料浓度低等缺陷；与其相 比，微生物法引入11a-径基具有转化率高，转化专一性强，底物投料浓度相对较高等优 点；由于11a-径基不具有抗炎活性，需要通过化学法转变为11 0-径基。化学法主要有氧 化一还原法：先将11a-径基氧化为11-酬基，再通过选择性还原得到；化学法主要还有消 除一面素加成一还原法：先将11a-径基进行消除得到A9(11)，再通过上面、脱面得到，该 方法的关键需要控制在消除反应时生成副产物A11 (12)。
[0004] 氧化一还原法制备醋酸氨化可的松的现有技术是W醋酸可的松为起始原料，通过 3位和20位酬基缩氨基脈保护、11位酬基还原、3位和20位脱保护、21-位醋化的方法进行 制备。在其中的3位和20位脱保护反应中，传统工艺用亚硝酸钢溶液和盐酸溶液的体系进 行反应，反应完全后用尿素作为泽灭试剂，氯仿多次萃取(一般为14~18次)，浓缩后析出 氨化可的松粗品结晶；氨化可的松粗品经过醋酸醋化、精制得到醋酸氨化可的松。该工艺路 线脱保护步骤存在W下不足：脱保护反应选择性差，反应产生大量杂质，致使脱保护收率极 低；在反应后处理过程，由于反应产物基本溶解在酸性溶剂体系，产物结晶析出困难，需要 采用大量溶剂多次萃取的操作方式，溶剂消耗量大，浓缩蒸出溶剂耗时长，大幅增加了生产 成本。其具体工艺路线为：
阳0化]中国专利CN102827231采用上述工艺路线，W非均相体系方式完成脱保护反应用 于制备醋酸氨化可的松中间体一一氨化可的松粗品。专利介绍该反应方式可W直接析出物 料，省去了萃取步骤，相应地提高了收率。本发明申请人按照该专利工艺进行摸索，在脱保 护反应工序可W析出氨化可的松粗品，但直接析出的氨化可的松粗品质量收率仅为30%~ 35%，即使在后处理过程采用加入饱和氯化钢水溶液方式也无法提高直接析出粗品的一次 质量收率，只有采用辅W溶剂多次萃取的方式后，氨化可的松粗品质量总收率才得W提高 至Ij60% ~65〇/〇。
[0006] 现有技术由醋酸可的松制备醋酸氨化可的松的工艺路线中，脱保护反应工序普遍 存在着反应选择性差，产物结晶困难，需要溶剂多次萃取W保证收率、生产成本高的弊端。
【发明内容】
[0007] 本发明针对现有技术的不足，提供一种醋酸氨化可的松的制备方法。本方法通过 采用新的合成路线，避免了传统工艺繁琐的大量溶剂多次萃取的操作方式，提高了脱保护 反应的收率水平，大幅缩短了生产周期，降低了生产成本低，适合工业规模化生产。
[0008] 本发明的技术方案是采用如下工艺路线实现的：
[0009] 本发明的方法具体包括如下步骤： (1)、3、20-位酬基保护 W醋酸可的松为起始原料在游离氨基脈的作用下，采用乙醇作为溶剂下进行3、20-位 酬基保护反应，反应完毕，减压浓缩，水析降溫，过滤，水洗涂至中性，干燥得到缩合物； 似、11-位酬基还原 将步骤山得到的缩合物在棚氨化钟的作用下，采用甲醇作为溶剂进行11-位酬基还原 反应，反应完毕，加酸中和，减压浓缩，水析降溫，过滤，水洗至中性，干燥得到还原物； 樹、21-位径基醋化 将步骤似得到的还原物在乙酸酢的作用下，采用碱金属乙酸盐作为催化剂进行21-位 醋化反应，反应完毕，蒸除溶剂降溫，过滤，干燥得到醋化物； (4)、3、20-位酬基脱保护 将步骤樹得到的醋化物加入盐酸、水与=氯甲烧均匀混合的溶液中，揽拌溶清，滴加亚 硝酸钢水溶液，反应完毕，经后处理得到醋酸氨化可的松。
[0010] 步骤樹所用的碱金属乙酸盐为乙酸钢或乙酸钟。
[0011] 步骤(4)所述的后处理为：将反应后的物料静置，分去反应溶液，得到的粘性块状固 体物料用倾析法水洗=次，分去洗水，在固体物料中加入醇类溶剂，升溫回流后，降溫过滤， 干燥得到醋酸氨化可的松粗品，粗品重结晶得到醋酸氨化可的松。
[0012] 步骤(4)后处理所述的醇类溶剂为甲醇或乙醇。
[0013] 与现有技术相比，本发明具有W下优点： 1. 在脱保护反应前，先将21-位径基进行醋化反应后再进行脱保护反应。运样通过改 变脱保护反应的底物结构，有效减少脱保护反应产物在溶剂体系的溶解性，有助于醋酸氨 化可的松粗品与反应溶液的分离析出； 2. 在脱保护反应后处理中革出了使用量很大的尿素和碱，不仅降低了生产成本，而且 避免了滴加尿素水溶液产生泡沫溢料现象的发生、同时减少了因泽灭反应所引发的副产物 的生成； 3. 在脱保护反应后处理中避免了传统工艺繁琐的大量溶剂多次萃取的操作方式，缩短 了生产周期，降低了生产成本； 4. 本发明通过采用新的工艺路线，脱保护工序革去了亚硝化泽灭反应和多次溶剂萃取 的操作方式，大幅简化了工艺流程，缩短了生产周期，脱保护反应质量收率较现有技术水平 有着较大幅度的提升，适合工业规模化生产。
【具体实施方式】
[0014] 为了简单和清楚的目的，下文恰当地省略了公知常规生产方法的描述，W免那些 不必要的细节影响对本技术方案的描述。
[0015]W下用实例对本发明做举例说明，运些实例旨在帮助了解本发明的技术手段。但 应理解，运些实施例只是示例性的，本发明并不局限于此。
[0016]W醋酸氨化可的松中间体一还原物为起始物(该起始物W醋酸可的松为原料，依 据J. Am. Qiem. Soc., 1956, 78货），PP 1736 - 1738 :《ll-〇:xygenated Steroids. XVI. The Preparation of Hydrocortisone from Cortisone Acetate》公开的方法进行制备）， 依次进行下述步骤，制备醋酸氨化可的松。
[0017] 实施例一 依次向反应瓶中加入900ml丙酬、30g醋酸氨化可的松中间体还原物、12g乙酸钢、45ml乙酸酢、9ml乙酸，升溫回流反应5小时。TLC显示反应完全，常压蒸馈回收大部分溶剂，再 减压蒸干溶剂，降溫至5°CW下，揽拌30分钟后，静置2小时W上，过滤，干燥得到31. 3g醋 化物。 阳01引将30g醋化物投入由210ml质量百分比浓度为36%的盐酸、390ml水、15mlS氯甲 烧配制的溶液，于25°C~30°C揽拌30分钟溶清。降溫，于5°C~10°C滴加由15g亚硝酸钢 和150ml水配制的溶液。加毕，继续于5°C~10°C反应2小时。TLC显示反应完全，反应体 系呈粘性块状固体物料与溶剂体系分离的状态，静置10分钟，分去反应溶液，残留粘性块 状固体物料用倾析法200ml水X3洗涂，分去洗水。向残留粘性块状固体中加入90ml甲醇 升溫回流30分钟，降溫，于-10°C~-5°C揽拌0. 5小时，静置2小时W上，过滤，干燥得到 22. 2g醋酸氨化可的松粗品。醋酸氨化可的松粗品再于甲醇中脱色精制得到18. 2g醋酸氨 化可的松，HPLC纯度98. 6%。
[0019] 实施例二 依次向反应瓶中加入900ml丙酬、30g醋酸氨化可的松中间体还原物、15g乙酸钟、51ml乙酸酢、9ml乙酸，升溫回流反应6小时。TLC显示反应完全，常压蒸馈回收大部分溶剂，再 减压蒸干溶剂，降溫至5°CW下，揽拌30分钟后，静置2小时W上，过滤，干燥得到31. 5g醋 化物。
[0020] 将30g醋化物投入由210ml质量百分比浓度为36%的盐酸、390ml7jc、15mlS氯甲 烧配制的溶液，于25°C~30°C揽拌30分钟溶清。降溫，于5°C~10°C滴加由15g亚硝酸钢 和150ml水配制的溶液。加毕，继续于5°C~10°C反应2小时。TLC显示反应完全，反应体 系呈粘性块状固体物料与溶剂体系分离的状态，静置10分钟，分去反应溶液，残留粘性块 状固体物料用倾析法200ml水X3洗涂，分去洗水。向残留粘性块状固体中加入75ml乙醇 升溫回流30分钟，降溫，于-10°C~-5°C揽拌0. 5小时，静置2小时W上，过滤，干燥得到 22.Og醋酸氨化可的松粗品。醋酸氨化可的松粗品再于甲醇中脱色精制得到18.Ig醋酸氨 化可的松，HPLC纯度98. 7%。
【主权项】
1. 一种醋酸氢化可的松的制备方法，包括如下步骤：该工艺路线由以下反应步骤构成： ⑴、3、20-位酮基保护 以醋酸可的松为起始原料在游离氨基脲的作用下，采用乙醇作为溶剂下进行3、20_位 酮基保护反应，反应完毕，减压浓缩，水析降温，过滤，水洗涤至中性，干燥得到缩合物； ⑵、11-位酮基还原 将步骤⑴得到的缩合物在硼氢化钾的作用下，采用甲醇作为溶剂进行11-位酮基还原 反应，反应完毕，加酸中和，减压浓缩，水析降温，过滤，水洗至中性，干燥得到还原物； ⑶、21-位羟基酯化 将步骤⑵得到的还原物在乙酸酐的作用下，采用碱金属乙酸盐作为催化剂进行21-位 酯化反应，反应完毕，蒸除溶剂降温，过滤，干燥得到酯化物； ⑷、3、20_位酮基脱保护 将步骤⑶得到的酯化物加入盐酸、水与三氯甲烷均匀混合的溶液中，搅拌溶清，滴加亚 硝酸钠水溶液，反应完毕，经后处理得到醋酸氢化可的松。2. 根据权利要求1所述的一种醋酸氢化可的松的制备方法，其特征在于：反应步骤⑶ 中，所用的碱金属乙酸盐为乙酸钠或乙酸钾。3. 根据权利要求1所述的一种醋酸氢化可的松的制备方法，其特征在于：步骤⑷所述 的后处理为：将反应后的物料静置，分去反应溶液，得到的粘性块状固体物料用倾析法水洗 三次，分去洗水，在固体物料中加入醇类溶剂，升温回流后，降温过滤，干燥得到醋酸氢化可 的松粗品，粗品重结晶得到醋酸氢化可的松。4. 根据权利要求3所述的一种醋酸氢化可的松的制备方法，其特征在于：步骤⑷后处 理所述的醇类溶剂为甲醇或乙醇。
【专利摘要】本发明涉及一种醋酸氢化可的松的制备方法，包括：以醋酸可的松为原料，依次经3、20-位酮基保护反应、11-位酮基还原反应、21-位羟基酯化反应、3、20-位酮基脱保护反应得到醋酸氢化可的松。本发明提供了一种先酯化、再脱保护的新的合成路线，大幅度提高了反应的选择性、脱保护反应产物更易于析出，避免了传统脱保护反应工艺过程中繁琐的大量溶剂多次萃取的后处理方式，同时避免了传统工艺后处理中淬灭反应引发的副反应。本发明脱保护反应后处理过程简捷、生产成本低，适合工业规模化生产。
【IPC分类】C07J5/00
【公开号】CN105294800
【申请号】CN201510787698
【发明人】廖俊, 付林, 曾建华, 魏旭力, 徐明琴, 赵成安
【申请人】华中药业股份有限公司
【公开日】2016年2月3日
【申请日】2015年11月17日