一种噻二嗪类化合物及其不对称的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于有机合成方法领域，具体设及一种嚷二嗦类化合物的催化不对称合成 方法。
【背景技术】
[0002] 嚷二嗦类化合物是常用的中效利尿药物，该类药物主要作用为利尿与降压作 用。Guidotti研究组通过手性拆分的方法得到嚷二嗦类化合物的单一对映异构体，并 进行了动物实验，研究结果表明右旋对映异构体的活性高于左旋对映异构体（J.化arm. Sci. 1995,84,937)。目前市售的嚷二嗦类利尿药物，如环戊嚷二嗦，贝美嚷二嗦，氣节嚷二 嗦等近20种均为外消旋体（新编药物学；陈新谦等主编）。疗效高、毒副作用小、用药量少 是当前药物研究的趋势，手性药物符合运些要求，是未来新药研发的方向。根据FDA发布的 手性药物指导原则，要求上市的消旋体药，均需提供报告，说明药物中所含的各对映异构体 的药理作用、毒性和临床效果。研究嚷二嗦类化合的不对称合成，为合成手性嚷二嗦类药物 提供适用的方法具有重要意义。
[0003] 关于嚷二嗦类化合物的不对称合成，到目前为止，只有List小组在研究二氨哇挫 嘟酬的不对称合成时，提到异下嚷二嗦、环戊嚷二嗦、氣节嚷二嗦、戊氣嚷二嗦的不对称合 成。W手性憐酸为催化剂，邻氨基苯横酷胺与相应的醒为反应物，在室溫下反应7天，得到 手性嚷二嗦类化合物，对映选择性可W达到90%W上（J.Am.Chem.Soc. 2008, 112, 6104)。 该方法使用邻位带较大位阻的手性憐酸度IN0L-PA)为催化剂（合成繁琐，成本高），而且反 应时间长达一周，不具有应用价值。
[0004]
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于提供一种嚷二嗦类化合物及其的催化不对称合成新方法。本发 明所述的嚷二嗦类化合物，结构式如下：
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[0007] 所述的X\X2、X3、X4为氨、面素、氨基、硝基、氯基、径基、琉基、S氣甲基，酷胺基，Cl一Ce烷基、C1 -Ce面代烷基、C3 -Cg环烷基、C1 -Ce烷基氧基、C1 一Q烷基氨基、甲酸Ci一 Ce烷基醋基中的任意一种。
[000引Ri、R2、R3基团为氨、C1~C4。内的脂肪基团或Ce~C6。内的芳香基团。
[0009] 所述的Cl~〇4。内的脂肪基团包括甲基、乙基、丙基、异丙基、下基、苄基或面素取 代的烷基基团；所述的Ce~Ce。内的芳香基团包括苯基，各类取代的苯基，1-糞基，2-糞基， 或烷氧基、横酷基、横酷胺基、径基、硝基、氨基、氣、氯、漠、舰。
[0010] 本发明还提供一种嚷二嗦类化合物的不对称的合成方法，该方法W过渡金属盐与 手性嗯挫配体的络合物为催化剂，W邻氨基苯横酷胺和醒为反应物，在溶剂中，经过缩合、 不对称加成得到手性嚷二嗦类化合物，具体反应方程式如下：
[0012] 所述溶剂为硝基甲烧、甲苯、1，4-二氧六环、乙腊、二氯甲烧、S氯甲烧、1，2-二氯 乙烧、乙酸、乙二醇二甲酸、甲基叔下基酸、四氨巧喃、N，N-二甲基甲酯胺、二甲基亚讽、乙 醇、异丙醇的单一溶剂或者混合物。
[0013] 所述的过渡金属盐为=氣甲横酸筑、=氣甲横酸铜、=氣甲横酸锭、=氣甲横酸 铜、=氣甲横酸铁、高氯酸铁、高氯酸亚铁、醋酸酬、醋酸亚铁、四氣棚酸亚铁及相应的水合 物。
[0014] 所述的配体为手性嗯挫类配体及其对映异构体，其结构包括如下：
[0015]
[0016] 本发明所提供的催化不对称合成手性嚷二嗦类化合物的过程为：在氮气保护下， 首先将金属催化剂与手性嗯挫配体在二氯甲烧中反应制备手性过渡金属络合物催化剂。然 后加入1.0当量的邻氨基苯横酷胺、1. 5当量的醒和适量的溶剂，在-60~100°C下反应1~ 72小时，反应结束后将溶剂抽干，采用硅胶柱层析分离，洗脱剂为石油酸/乙酸乙醋=4/1， 得到手性嚷二嗦类化合物。
[0017] 本发明为手性嚷二嗦类化合物的催化不对称合成提供一种新方法。与已报到的 手性憐酸催化剂体系相比，具有如下优点：金属催化剂和手性嗯挫类配体易得、反应条件溫 和，反应时间短，更适合规模化合成，在手性嚷二嗦类利尿药物的合成中具有应用前景。
[0018] 具体实施方法
[0019] 下面结合具体实施例，对本发明作进一步说明，但本发明并不限于W下实施例。
[0020] 3-异下基-3, 4-二氨-2H-1，2, 4-苯并嚷二嗦-1，1-二氧化物的不对称合成（实 施例1-10)
[0021] 实施例1:
[0022] 在Schlenk试管中加入Sc(OTf)3(7. 4mg, 0.OlSmmol),手性配体LU6.8mg, 0. 022 5mmol)和新蒸的二氯甲烧1. 0血，常溫反应1小时，加入邻氨基苯横酷胺（26mg, 0. 15mmol)， 异戊醒（20mg, 0. 225mmo；L)和30mg献々子筛，在-40°C下反应24小时，经硅胶柱层析分 离，得白色固体 13.7mg，产率 38%，ee值66%。古NMR(400MHz，DMS0)5 =7.46(dd，Ji= 8.OHz,Jz=I. 2Hz,IH)，7. 40 (d,J= 11. 2Hz,IH)，7. 31-7. 27 (m,IH)，6. 97 (s,IH)，6. 82 (d,J =8.0Hz，lH)，6.71(clt，Ji=8.0Hz，J2=0.4Hz，lH)，4.71(s，lH)，1.92-1.85(m，lH)，1.73-1.66(m，lH)，1.62-1.55(m，lH)，0. 96-0. 93(m，6H);"CNMR(100MHz，DMS0) 5 = 144. 25,133 .16, 124. 20, 121. 77, 116. 74, 116. 45, 64. 55, 42. 54, 23. 91, 23. 18, 22. 34.
[002引 实施例2:
[0024]在Schlenk试管中加入Sc(OTf)3(7. 4mg, 0. 015mmol)，手性配体L3 (8. 3mg, 0. 0225mmol)和新蒸的二氯甲烧I.OmL，常溫反应I小时，加入邻氨基苯横酷胺（26mg, 0. 15mmol)， 异戊醒（20mg, 0. 225mmo；L)和30mg4A分子筛，在-40°C下反应24小时，经硅胶柱层析分离， 得白色固体18.Omg,产率50%，ee值83%。
[002引实施例3 :
[0026]在Schlenk试管中加入Sc(OTf)3(7. 4mg, 0.OlSmmol)，手性配体L5 (8. 9mg, 0. 0225mmol)和新蒸的二氯甲烧1. 0血，常溫反应1小时，加入邻氨基苯横酷胺（26mg, 0. 15mmol)， 异戊醒（20mg, 0. 225mmo；L)和30mg4Ar分子筛，在-40°C下反应24小时，经硅胶柱层析分离， 得白色固体21. 2mg，产率59%，ee值85%。
[0027] 实施例4 :
[0028]在Schlenk试管中加入In(OTf)3化 4mg, 0.OlSmmol)，手性配体L5 化 9mg, 0. 0225 mmol)和新蒸的二氯甲烧1. 0血，常溫反应1小时，加入邻氨基苯横酷胺（26mg, 0. 15mmol)， 异戊醒（20mg, 0. 225mmol)和30mg4A分子筛，在-40°C下反应24小时，经硅胶柱层析分离， 得白色固体15.Img，产率42%，ee值72%。
[002引实施例5 :
[0030]在Schlenk试管中加入孔（OTf)3巧.3mg, 0.OlSmmol)，手性配体L5 (8. 9mg, 0. 0225mmol)和新蒸的二氯甲烧1.OmL,常溫反应1小时，加入邻氨基苯横酷胺（26mg, 0. 15mmol)， 异戊醒（20mg, 0. 225mmol)和30mg4A分子筛，在-40°C下反应24小时，经硅胶柱层析分离， 得白色固体19.Img，产率53%，ee值71 %。
[00引]实施例6:
[0032]在Schlenk试管中加入Sc(OTf)3(7. 4mg, 0.OlSmmol)，手性配体L5 (8. 9mg, 0. 0225mmol)和新蒸的二氯甲烧1.OmU常溫反应1小时，将溶剂抽干，加入邻氨基苯横酷胺 (26mg, 0. 15mmol)，异戊醒（20mg, 0. 225mmol)，30mg.4基分子筛和新蒸甲苯 1. 0血，在-40°C 下反应24小时，经硅胶柱层析分离，得白色固体18. 7mg，产率52 %，ee值91 %。
[003引实施例7:
[0034]在Schlenk试管中加入Sc(OTf)3(7. 4mg, 0.OlSmmol)，手性配体L5 (8. 9mg, 0. 0225mmol)和新蒸的二氯甲烧1.OmU常溫反应1小时，将溶剂抽干，加入邻氨基苯横酷胺 (26mg,0. 15mmol)，异戊醒（20mg,0. 225mmol)，30mg4A分子筛和新蒸氯仿1. 0血，在-40°C 下反应24小时，经硅胶柱层析分离，得白色固体9.Omg，产率25%，ee值81 %。
[003引实施例8:
[0036]在Schlenk试管中加入Sc(OTf)3(7. 4mg, 0.OlSmmol)，手性配体L5 (8. 9mg, 0. 0225 mmol)和新蒸的二氯甲烧1.OmL,常溫反应1小时，加入邻氨基苯横酷胺（26mg, 0. 15mmol)， 异戊醒（20mg, 0. 225mmol)和30mg4A分子筛，在-20°C下反应24小时，经硅胶柱层析分离， 得白色固体29. 2mg，产率81%，ee值78%。
[0037] 实施例9:
[0038]在Schlenk试管中加入Sc(OTf)3(7. 4mg, 0.OlSmmol)，手性配体L5 (8. 9mg, 0. 0225 mmol)和新蒸的二氯甲烧1.OmL,常溫反应1小时，加入邻氨基苯横酷胺（26mg, 0. 15mmol)， 异戊醒（20mg, 0. 225mmol)和30mg44:分子筛，在20°C下反应24小时，经硅胶柱层析分离， 得白色固体27. 7mg，产率77%，ee值63%。
[003引实施例10:
[0040]在Schlenk试管中加入Sc(OTf)3(7. 4mg, 0.OlSmmol)，手性配体L5 (14.8mg, 0. 03 75mmol)和新蒸的二氯甲烧1. 0血，常溫反应1小时，加入邻氨基苯横酷胺 (26mg，0. 15mmol)，异戊醒（20mg，0. 225mmol)和 30mg分子筛，在-40°C下反应 24 小时， 经硅胶柱层析分离，得白色固体23. 4mg，产率65%，ee值92%。
[0041] 实施例11 :3-异丙基-3, 4-二氨-2H-1，2, 4-苯并嚷二嗦-1，1-二氧化物的不对 称合成
[0042]在Schlenk试管中加入Sc(OTf)3(7. 4mg, 0. 015mm