高光学纯d-半胱氨酸盐酸盐一水合物的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种合成第三代头孢抗生素头孢米诺钠的中间体的制备方法，更具体地说，它涉及一种高光学纯D-半胱氨酸盐酸盐一水合物的制备方法。
【背景技术】
[0002]半胱氨酸，无论是L型、D型还是非手性DL型都是非常重要的一种氨基酸，而D-半胱氨酸盐酸盐一水合物作为合成第三代头孢抗生素头孢米诺钠不可缺少的中间体，头孢米诺钠对其的光学纯度要求极高。将自然界存在的L-半胱氨酸拆分为D-半胱氨酸的方法主要有三种:①优先结晶法:这种方法使在外消旋体的过饱和溶液中加入一定量的左旋或者右旋晶种，则与晶种相同的异构体优先析出。EP009086中即采用此方法，可以得到光学纯度90%的D-半胱氨酸，但收率只有4.2%。US4621151中也采用了本方法，收率虽提高至18%，但光学纯度只有80% ;②化学拆分法:通过旋光的试剂与外消旋体进行化学反应，变成非对映体，利于不同的溶解度将其分开。US4736060即采用此方法得到了光学纯度100%的D-半胱氨酸，但收率低于15% 不对称转化法:大连理工大学的刘军以L-半胱氨酸为起始原料，与丙酮、乙酸反应，加入酒石酸、水杨醛反应后水解后得到D-半胱氨酸粗品，最高收率为96.3%。经过37%浓盐酸酸化，经脱色、蒸馏、95%乙醇重结晶后得D-半胱氨酸盐酸盐一水合物，光学纯度达到100%，但收率降为50.5%。
[0003]因此，找到一种D-半胱氨酸盐酸盐一水合物的制备方法，使得其在保证光学纯度的前提下，提高其收率，是实现D-半胱氨酸盐酸盐一水合物国内产业化的必要前提。
【发明内容】
[0004]本发明的目的在于克服以上现有技术的不足，提供一种高光学纯D-半胱氨酸盐酸盐一水合物的制备方法，是在上述方法③的基础上，以高收率得到了高光学纯的D-半胱氨酸反应液，摒弃了其导致低收率的后处理方法，找到一种D-半胱氨酸离子交换树脂纯化、氯化氢气体成盐、结晶方法，既保证了高收率又使其光学纯度达到医药要求的100%，解决了实现D-半胱氨酸国内产业化的关键问题。因此，本发明工艺提供了一种更适合工业化生产，具有高收率、高质量和更环保经济的D-半胱氨酸盐酸盐一水合物制备方法。
[0005]本发明的目的是这样实现的，该方法的制备过程包括以下步骤:
(1)、以L-半胱氨酸与L-酒石酸为原料，在丙酮，乙酸或丙酸介质中，先采用水杨醛进行不对称转化形成D-2，2- 二甲基四氢噻唑-4-羧酸-L-酒石酸盐(D-DMT L-TA)；
(2)、复盐经过水解，得到溶解水中的D-半胱氨酸，调节pH值；
(3)、D-半胱氨酸溶液过732(H+)树脂柱；
(4)、以氨水作为洗脱剂将吸附在树脂上的D-半胱氨酸洗脱，洗脱液真空条件下浓缩，并使氨挥发干净，得D-半胱氨酸的水溶液；
(5)、在低温条件下缓慢通入干燥氯化氢气体至反应物不再增重；
(6)、养晶后过滤，用冰丙酮洗涤后得高纯D-半胱氨酸盐酸盐一水合物。
[0006]具体步骤如下:
(1)D-2，2-二甲基四氢噻唑-4-羧酸-L-酒石酸盐(D-DMTL-TA)的制备:在反应器中加入L-半胱氨酸242g，L-酒石酸300g，丙酮lOOOmL，乙酸750mL，搅拌溶解加热至回流，回流时间为0.5h，然后再向溶液中加入16mL水杨醛，继续回流，回流反应时间为20h时，降温至0°C，然后过滤，最后干燥得D-DMTL-TA ；
(2)D-半胱氨酸的制备
将上述步骤(1)得到的D-DMTL-TA溶于4000mL的蒸馏水中，然后加热回流1.5h后，将反应液用氨水调节体系的PH为2?6，即得到D-半胱氨酸；
(3)D-半胱氨酸的吸附及洗脱
将步骤(2)制得的D-半胱氨酸水溶液过732树脂柱，上柱液流速为0.5-3BV/h,过柱后用100mL的蒸懼水顶洗，然后再用0.5mol/L?2mol/L的氨水洗脱，最后收集洗脱液；
(4)洗脱液浓缩
将步骤(3)得到的洗脱液在50°C下减压浓缩挥去氨气，浓缩体积500mL，得脱氨浓缩液；
(5)成盐
将步骤(4)得到的脱氨浓缩液降温至-20°C?20°C，通入氯化氢气体，期间保持温度，至反应液不再增加重量，即得到盐；
(6)养晶
将步骤(5)得到的盐在-20°C?20°C下养晶10小时，然后过滤，再用0°C丙酮洗涤三次，干燥，得D-半胱氨酸盐酸盐一水合物。
[0007]所述的以不对称转化法得到的D-半胱氨酸粗品反应液调节pH值2?6，优选的为30
[0008]所述的溶液过离子交换树脂柱，优选的为732 (H+)树脂，上柱液流速为0.5-3BV/h，优选的为lBV/h。
[0009]所述的氨水浓度为0.5mol/L?2mol/L，优选的为lmol/L。
[0010]所述的浓缩液，降温至_20°C?20°C，优选温度为_10±2°C，缓慢通入干燥的氯化氣气体。
[0011]所述的反应液结晶析出后在-20°c?20°C下养晶1?12h，优选-5±2°c下养晶10ho
[0012]所得的D-半胱氨酸盐酸盐一水合物用冰丙酮洗涤。
[0013]本发明具有以下优点和技术效果:
1、本发明方法以高收率得到了高光学纯的D-半胱氨酸反应液，摒弃了现有技术中导致低收率的后处理步骤，找到一种D-半胱氨酸离子交换树脂纯化、氯化氢气体成盐、结晶方法，既保证了高收率又使其光学纯度达到医药要求的100%，解决了实现D-半胱氨酸国内产业化的关键问题。
[0014]2、本发明方法所述D-半胱氨酸离子交换树脂纯化过程采用732 (H+)树脂，起到了除杂、浓缩的作用，避免了繁复的蒸馏、脱色、结晶，等后处理步骤，大大减少了工艺流程，降低了能耗，在保证其光学纯度达到医药要求的100%的前提下，将D-半胱氨酸盐酸盐一水合物的收率提高至81%，比目前报道的最高收率高9%。
[0015]3、本发明方法以通入氯化氢气体的方式成盐，减少了废水量，降低了生产能耗，避免了以浓盐酸制备所必须的高温方法所带来的成品颜色不好的弊端。因此，本方法更适合工业化生产，具有高收率、高质量和更环保经济的优势。
【具体实施方式】
[0016]实施例1
(1)D-2，2- 二甲基四氢噻唑-4-羧酸-L-酒石酸盐(以下简称D-DMT L-ΤΑ)的制备在反应瓶中加入L-半胱氨酸242g，L-酒石酸300g，丙酮1000ml，乙酸750ml，搅拌溶解加热至回流，回流0.5hr,后加入16ml水杨酸，回流反应20hr,降温至0°C,过滤后干燥得D-DMTL-TA 615g，本步收率为 97.6%。
[0017](2) D-半胱氨酸的制备及上柱液的预处理
将615gD-DMTL-TA溶于4000ml水中，加热回流1.5hr后将反应液氨水调节体系PH=3。
[0018](3) D-半胱氨酸的吸附及洗脱
将约5000mL的D-半胱氨酸水溶液过732树脂柱，上柱液流速为lBV/hr，过柱后用100mL水顶洗；用2000mLl.0mol/L的氨水洗脱，收集洗脱液2310mL。
[0019](4)洗脱液浓缩
将(3)得到的洗脱液在50°C下减压浓缩挥去氨气，浓缩体积至500mL。
[0020](5)成盐
将(4)得到的浓缩液降温至_5°C，通入氯化氢气体，期间保持温度为-5V?0°C，至反应液不再增加重量，增重为189g。
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