一种制备比拉斯汀中间体的方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物化学领域，涉及比拉斯汀中间体2-[1-(2-{4-[1-(4,4-二甲 基-4, 5-2H-恶唑-2基）-1-甲基-乙基]-苯基}-乙基）-哌啶-4-基]-1- (2-乙氧 基-乙基）-1H-苯并咪唑的制备。
【背景技术】
[0002] 比拉斯汀是西班牙FAES制药公司开发的第2代组胺氏受体拮抗剂，2010年欧盟 批准其用于治疗变应性鼻炎及慢性特发性荨麻疹。本品安全性良好，无常用抗组胺药物存 在的镇静作用及心脏毒性。
[0003]
文献提及在制备中间体2-[1-(2-{4-[1_ (4, 4-二甲基-4, 5-2H-恶唑-2基）-1-甲 基-乙基]-苯基}-乙基）-哌啶-4-基]-1H-苯并咪唑时采用对甲苯磺酰氯作为酰化试 剂，由于利用对甲苯磺酰氯制备时，反应收率低，仅为65%，且反应后处理困难，难以实现工 业化。在之后苯并咪唑环上Η亲核取代反应中，使用的氢化钠属于易燃易爆试剂，危险性较 大，且对反应设备要求较高，是工业化生产中的重大隐患。
[0004]我们在合成 2-[1-(2-{4-[1- (4, 4-二甲基-4, 5-2Η-恶唑-2 基）-1-甲 基-乙基]-苯基}-乙基）-哌啶-4-基]-1H-苯并咪唑过程中发现，如果利用三氟甲 磺酰氯或三氟甲磺酸酐作为酰化试剂，既能获得高收率(前者86. 1%，后者78. 5%)，又能 减少后处理的困难，且基本无杂质生成。该方法收率高，毒性低，便于工业化。在之后 2-[1-(2-{4-[1-(4,4-二甲基-4,5-2!1-恶唑-2基)-1-甲基-乙基]-苯基}-乙基）-哌 啶-4-基]-1H-苯并咪唑与溴乙基乙基醚的反应中，我们换用甲醇钠及叔丁醇钾，收率没有 降低反应条件更加温和，且对反应设备没有特殊要求，更易于实现工业化。
[0005]
【发明内容】
[0006] 本发明提供一种比拉斯汀中间体2-[1-(2-{4-[1-(4, 4-二甲基-4, 5-2H-恶唑-2 基）-1-甲基-乙基]-苯基}-乙基）-哌啶-4-基]-1-(2-乙氧基-乙基）-1Η-苯并咪唑 的制备方法，包括以下步骤：
[0007] 将化合物2-{1-[4-(2-羟基乙基）苯基]-1-甲基乙基}-4,5-2!1-4,4-二甲基恶 唑溶于有机溶剂，三氟甲磺酰氯溶解后滴加至体系，滴加完毕后加入三乙胺后室温反应得 到化合物2-[4-(1-(4,4_二甲基-2H-恶唑-2-基）-1-甲基乙基）苯基]乙基三氟甲磺酸 酯。其中所述加入的有机溶剂包括：二氯甲烷、三氯甲烷，其中优选二氯甲烷。
将化合物2-[4-(1-(4, 4-二甲基-2H-恶唑-2-基）-1-甲基乙基）苯基]乙基三氟 甲磺酸酯溶于有机溶剂，加入2-(4-哌啶）-1Η-苯并咪唑及无机碱，80°C搅拌4小时得到 化合物2-[1-(2-{4-[1-(4,4-二甲基-4, 5-2H-恶唑-2基）-1-甲基-乙基]-苯基}-乙 基）-哌啶-4-基]-1H-苯并咪唑。
[0008]将化合物 2-[1-(2-{4-[1- (4, 4-二甲基-4,5-2H-恶唑-2 基）-1-甲基-乙 基]-苯基}-乙基）-哌啶-4-基]-1H-苯并咪唑溶于有机溶剂中，通入氮气保护后加入 甲醇钠或叔丁醇钾，加热回流2h后加入溴乙基乙基醚，再反应2h后得到化合物中间体 2-[1-(2-{4-[1-(4,4-二甲基-4,5-2!1-恶唑-2基)-1-甲基-乙基]-苯基}-乙基）-哌 啶-4-基]-1- (2-乙氧基-乙基）-1H-苯并咪唑。其中所使用的有机溶剂包括：乙醚、甲 基叔丁基醚、四氢呋喃，其中优选四氢呋喃。
[0009] 本发明方法的优点在于：操作简单，纯度极高，收率高，反应条件温和，没有副反应 的发生，切对反应设备没有特殊要求，降低了工业化成本。
【具体实施方式】
[0010] 以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
[0011] 实施例1: 将化合物2- {1- [4- (2-羟基乙基）苯基]-1-甲基乙基} -4, 5-2H-4, 4-二甲基恶唑9. 70g溶于二氯甲烷50mL中，开启磁力搅拌，再将14. 2g三氟甲磺酰氯溶于10ml二氯甲烷中， 并置于恒压滴液漏斗中滴加入反应瓶中，再加入8mL三乙胺，常温反应4h，TLC点板监测可 知原料已反应完全，用饱和NaHC03溶液、水及NaCl溶液萃取，有机相浓缩后为黄色油状液 体，加入适量的乙酸乙酯在加热下将其溶解即可，再加入石油醚打浆，直至析出大量固体， 冷冻后过滤(提高产率)、干燥，得到白色粉末状固体11. 4g，（单点）收率为86. 1%。
[0012] 取2-[4-(1-(4,4_二甲基-2H-恶唑-2-基）-1-甲基乙基）苯基]乙基三氟甲磺 酸酯。1.6g溶于18mLDMF，再加入0. 77g2-(4-哌啶）-1Η-苯并咪唑及418mgNa2C03,加 热到80摄氏度并搅拌，溶液由乳黄色逐渐变为浑浊的土黄色，反应10h后TLC监测反应， BSD-5及BSD-6基本反应完全。用饱和NaHC03溶液、水及NaCl溶液萃取，有机相浓缩后得 到粘稠状液体，用适量二氯甲烷将其恰好溶解，加入石油醚打浆析出黄色固体，过滤、干燥 后得到1.3g淡黄色固体。收率为76%。
[0013]取28化合物2-[1-(2-{4-[1-(4,4-二甲基-4,5-2!1-恶唑-2基)-1-甲基-乙 基]-苯基}-乙基）-哌啶-4-基]-1H-苯并咪唑溶于除水的60mLTHF中，分批加入620mg 甲醇钠，产生大量气泡，溶液由澄清变浑浊，反应2h后加热至70 °C，加入2032μL2-溴 乙基乙醚，反应2h，TLC监测反应，停止反应后加入少量水猝灭反应，浓缩出去THF，加入二 氯甲烷并用饱和NaCl溶液洗三次，有机层浓缩后用适量的二氯甲烷将其恰好溶解，加入正 己烷打浆，得到淡黄色固体，过滤干燥后得到固体2. 0g，收率为90%。
【主权项】
1. 一种比拉斯汀中间体2-[1-(2-{4-[1-(4,4-二甲基-4, 5-2H-恶唑-2基）-1-甲 基-乙基]-苯基}-乙基）-哌啶-4-基]-1-(2-乙氧基-乙基）-1Η-苯并咪唑的制备方 法。其特征在于，包括以下步骤： 1) .将结构I的化合物2-{1-[4-(2_羟基乙基）苯基]-1-甲基乙基}-4,5-2!1-4,4-二 甲基恶唑溶于有机溶剂，三氟甲磺酰氯溶解后滴加至体系，滴加完毕后加入三乙胺后室温 搅拌，得到结构Π 的化合物2-[4-(1-(4,4_二甲基-2H-恶唑-2-基）-1-甲基乙基）苯 基]乙基三氟甲磺酸酯。 2) .将得到的结构II的化合物溶于有机溶剂，加入4-哌啶苯并咪唑及缚酸剂，常温搅 拌得到结构III的化合物2. 根据权利要求1的方法，其特征在于：采用三氟甲磺酰氯和三氟甲磺酸酐制备关键 中间体2-[4- (1- (4, 4-二甲基-2H-恶唑-2-基）-1-甲基乙基）苯基]乙基三氟甲磺酸酯， 其中优选三氟甲磺酰氯。3. 根据权利要求1的方法，其特征在于：由关键中间体2-[4-(1-(4, 4-二甲基-2H-恶 唑-2-基）-1-甲基乙基）苯基]乙基三氟甲磺酸酯制备2-[1-(2-{4-[1-(4,4_二甲 基-4,5-2H-恶唑-2基）-1-甲基-乙基]-苯基}-乙基）-哌啶-4-基]-1H-苯并咪唑时 所采用的溶剂包括：甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲苯，其中优选N，N-二甲基甲酰胺。4. 根据权利要求1的方法，其特征在于：由关键中间体2-[1-(2-{4-[1-(4, 4-二甲 基-4, 5-2H-恶唑-2基）-1-甲基-乙基]-苯基}-乙基）-哌啶-4-基]-1H-苯并咪唑制备 2-[1-(2-{4-[1-(4,4_二甲基-4,5-2H-恶唑-2基）-1-甲基-乙基]-苯基}-乙基）-哌 啶-4-基]-1-(2-乙氧基-乙基）-1H-苯并咪唑时所使用的试剂包括甲醇钠、叔丁醇钾'其 中优选甲醇钠。5. 根据权利要求1的方法，其特征在于：由关键中间体2-[1-(2-{4-[1-(4, 4-二甲 基-4, 5-2H-恶唑-2基）-1-甲基-乙基]-苯基}-乙基）-哌啶-4-基]-1H-苯并咪唑制备 2-[1-(2-{4-[1-(4,4_二甲基-4,5-2H-恶唑-2基）-1-甲基-乙基]-苯基}-乙基）-哌 啶-4-基]-1-(2-乙氧基-乙基）-1H-苯并咪唑时所使用的溶剂包括乙醚、甲基叔丁基醚、 四氢呋喃，其中优选四氢呋喃。
【专利摘要】本发明涉及一种制备比拉斯汀中间体2-[1-(2-{4-[1-（4,4-二甲基-4,5-2H-恶唑-2基）-1-甲基-乙基]-苯基}-乙基)-哌啶-4-基]-1H-苯并咪唑的制备方法，将化合物2-{1-[4-(2-羟基乙基)苯基]-1-甲基乙基}-4,5-2H-4,4-二甲基恶唑溶于有机溶剂，三氟甲磺酰氯溶解后滴加至体系，滴加完毕后加入三乙胺后加热回流1h，得到结构II的化合物2-[4-(1-(4,4-二甲基-2H-恶唑-2-基)-1-甲基乙基)苯基]乙基三氟甲磺酸酯，然后将得到化合物2-[4-(1-(4,4-二甲基-2H-恶唑-2-基)-1-甲基乙基)苯基]乙基三氟甲磺酸酯溶于有机溶剂，氮气保护下加入甲醇钠，反应2小时候加入2-(4-哌啶)-1H-苯并咪唑，加热回流反应2h,得到化合物2-[1-(2-{4-[1-（4,4-二甲基-4,5-2H-恶唑-2基）-1-甲基-乙基]-苯基}-乙基)-哌啶-4-基]-1H-苯并咪唑。
【IPC分类】C07D413/14
【公开号】CN105272977
【申请号】CN201510597220
【发明人】李恩民, 王进敏
【申请人】万全万特制药江苏有限公司
【公开日】2016年1月27日
【申请日】2015年9月19日