一种平面手性二茂铁化合物、合成方法及用图
【技术领域】
[0001] 本发明设及一种平面手性二茂铁化合物、合成方法及应用。该方法可胺甲基 取代的二茂铁，取代杂环芳控为原料，手性氨基酸和钮为催化剂，高效率、高选择性（高对 映选择性，高区域选择性）地合成运类平面手性二茂铁化合物。运类平面手性二茂铁化合 物能方便转化为手性配体，并可W应用于一些金属催化的不对称反应中。
【背景技术】
[0002] 手性联芳基化合物在药物化学，不对称催化和材料化学领域中是非常常见的骨 架(Bringmann,G. ；Gulder,Τ.仰Ider,Τ.A.Μ. ；Breuning,Μ.Chem.Rev. 2011, 111, 563 -639.Brunei,J.M.;化em.Rev. 2005, 105, 857 - 897.Mu;rphy,A.R. ;Fr6chet,J.M.J.化em.Rev. 2007, 107, 1066 - 1096.)。构建运类化合物最常用的方法采用不对称偶联反应， 但通常需要将两个原料预先管能团化，例如制备成有机棚试剂，有机锋试剂、面代物等 等(Hayashi,T. ；Hayashizaki,Κ. ；Kiyoi,Τ. ；Ito,Υ.J.Am.Chem.Soc. 1988, 110, 8153 -8156.Yin,J. ;Buchwald,S.L.J.Am.Qiem.Soc. 2000, 122, 12051 - 12052.)。 相比较 而言，C-Η键的直接不对称芳基化反应是非常简洁的方法，目前运一领域只有少 量的报道，而且往往至少一个原料仍然需要预先官能团化（化i，B.-F. ;Maugel,N.; Zhang,Υ. -Η.;化，J. -Q.Angew.Qiem.Int.Ed. 2008, 47, 4882 - 4886.Saget,Τ. ;Crame;r,N. Angew.化em.Int.Ed. 2008, 52, 7865 - 7868.Gao,D. -W. ;Yin,Q. ;Gu,Q. ;You,S. -L. J.Am.Chem.Soc. 2014, 136, 4841-4844.Deng,R. ;Huang,Y. ;Ma,X. ;Li,G. ;Zhu,R.; Wang,B. ;Kang,Y.-B. ;Gu,Z.J.Am.Qiem.Soc. 2014, 136, 4472 - 4475.)。从原子经济 性考虑，双C-Η键的不对称芳基化反应无疑是最为简洁的合成路线，运意味着两个 反应底物都无需预先官能团化。就目前而言，双C-Η键的芳基偶联反应仅仅局限于 消旋反应（Lyons，T.W. ;Sanford，M.S.Chem.Rev. 2010,110,1147 - 1169.化ung，C.S.; Dong,V.Μ.Chem.Rev. 2011, 111, 1215 - 1292.Li,R. ；Jiang,L. ；Lu,W.Organometallics 2006, 25, 5973-5975.Stuart,D.R. ;Fagnou,K.Science2007, 316, 1172-1175.Hull,K. L. ；Sanford,M.S.J.Am.Chem.Soc. 2007, 129, 11904 - 11905.Xi,P. ；Yang,F. ；Qin,S.； Zhao,D. ;Lan,J. ;Gao,G. ;Hu,C. ;You,J.J.Am.化em.Soc. 2010, 132, 1822 - 1824. Li,B. -J. ;Tian,S.-L. ;Fang,Z. ；Shi,Z. -J.Angew.Chem.Int.Ed. 2008, 47, 1115 - 1118.)
[0003] 手性二茂铁在不对称催化，材料科学和生物医学领域都有着广泛和深入的应用， 特别对于具有平面手性二茂铁而言，在不对称催化中表现出非常高效的催化活性。因此，化 学家们一直W来致力于发展一类高效的方法将平面手性引入二茂铁骨架。到目前为止，最 为常用的策略是利用各类手性辅基诱导的非对映邻位金属化。很显然在该方法中，需要在 二茂铁中预先引入中屯、手性。到目前为止，利用不对称催化的方法高效快捷的合成平面手 性二茂铁化合物还缺少相应的方法。
[0004] 鉴于平面手性二茂铁化合物广泛的用途，但又缺乏高效的合成方法。本发明提供 了一种高效的合成平面手性二茂铁化合物的方法，利用商业易得的手性氨基酸衍生物作为 配体，实现了双c-Η键的不对称偶联反应，高效地合成了具有平面手性二茂铁化合物，并 且考察了其作为手性配体在一些金属催化的不对称反应中的应用。
[0005] 发明目的
[0006] 本发明的目的是提供一类具有平面手性的二茂铁化合物；
[0007] 本发明的目的还提供一种高效地合成上述具有平面手性二茂铁化合物的方法。
[0008] 本发明的另一目的是提供了上述平面手性的二茂铁化合物的应用，通过上述平面 手性的二茂铁化合物进一步转化获得的手性配体，在二乙基锋对于醒不对称加成反应和締 丙基取代反应中取得了优异的对映选择性和收率。
【发明内容】
[0009] 本发明所要解决的技术问题是提供了一种与现有技术完全不同的手性二茂铁衍 生物及其制备方法和应用。本发明提供了一种平面手性二茂铁化合物，利用商业易得的手 性氨基酸作为配体，发展了双C-H键的不对称偶联反应，高效地合成了平面手性二茂铁化 合物，并且该平面手性二茂铁化合物可W用于制备手性配体，该手性配体在不对称催化中 有着广泛的应用。
[0010] 本发明所合成的平面手性二茂铁化合物分子的结构式是：
[0011]
[001引其中Ria，Rib任意选自Η、C1 -C16的烷基或C3-C16的环烷基；
[0013] Ar为任意选自取代的杂环芳控，所述的取代的杂环芳控任意选自取代的苯并巧喃
代的吗阳
其中炒、护、护、护任意选自山尸、(：1、8'、1、 CF3、CH0、Ac、C00Me、Cl-C16的烷氧基、C1 -C16的烷基或取代的苯基
其中 护、尺9、1?1°、护、护任意选自山尸、(：1、8'、1、〔尸3、邸0、4。、〇)(116、(：1-(：16的烷氧基或(：1-C16的烷基；R7任意选自Cl-C16的烷基、苄基、对甲苯横酷基，苯甲酯基、叔下氧幾基或节 氧幾基；其中RM任意选自CF3、C册、Ac、COOMe、Cl-C16的烷氧基、C1 -C16的烷基或取代 的苯i
护、尺9、尺1°、护、护任意选自山尸、(：1、8'、1、〔尸3、邸0、4。、〇)(116、(：1- C16的烷氧基或C1 -C16的烷基；
[0014]R2任意选自H、CH0、TMS、
[0015] 本发明的具有平面手性的二茂铁化合物（Rp)-P或（Sp)-P是W氨甲基取代的二茂 铁衍生物和杂环芳控为原料，W手性氨基酸衍生物和钮为催化剂，在碱，苯酿，水和氧化剂 的存在下反应制得，可用W下反应式表示：
[0016]
[0017] 反应式中，Ar-H表示杂环芳控，Pd表示钮催化剂，L*表示手性氨基酸，Base表示 碱，[0]表示氧化剂，Solvent表示有机溶剂。
[0018] 所述的氨基烷基取代的二茂铁衍生物、杂环芳控、手性氨基酸、钮、碱、苯酿、水 和氧化剂的摩尔比为 1 :1.0-3. 0 :0.01-0. 2 :0.005-0. 1 :1.0-5. 0 :0. 1-0. 5 :1.0-10. 0 : 1-100。推荐反应的氨基烷基取代的二茂铁衍生物、杂环芳控、手性氨基酸、钮、苯酿、水和碱 摩尔比为1:2:0. 2:0. 1:0. 1:4. 0:1. 0,反应溫度为0°C-100°c，推荐反应溫度为60°C-80°c。 反应时间为6-24小时。
[0019] 其中氨甲基取代的二茂铁衍生物结构式关
；la，Rlb，R2的定义同前所 述；
[0020] 其中取代的杂环芳控Ar-H任意选自取代的苯丙巧咱
取代的巧喃
取代的化烙
R3、R4、R5、R6、R7同前所述；
[0021] 所述的碱为Ξ乙胺，1，8-二氮杂二环[5,4,0]十一碳-7-締、1，5-二氮杂二环 [4, 3, 0]壬-5-締、碳酸飽、碳酸钟、碳酸钢、碳酸氨钟、碳酸氨钢、醋酸钟和憐酸钟。
[0022]
其中R"任意选自甲氧幾基、締丙氧幾基、叔下氧幾基、节氧幾基、乙 酷基、巧甲氧幾基、苄基、苯甲酯基；RM任意选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正下基、仲下 基、异下基、叔下基、苄基或取代的芳基，如
其中护、於、1?1°、护、护同前所述。
[0023] 所述的钮为醋酸钮、Ξ氣醋酸钮、氯化钮或二（乙酷丙酬）钮。
[0024] 所述的氧化剂为空气、氧气、氧化银、醋酸银、碳酸银、憐酸银、醋酸铜、Ξ氣甲横酸 铜；推荐空气作为氧化剂。
[0025] 本发明提供了一种从简单底物出发，利用商业易得的手性氨基酸作为配体，简洁 高效的合成了具有平面手性二茂铁化合物的方法。该方法反应条件溫和，原料易得，操作简 单，获得了优秀的收率和对映选择性。
[0026] 本发明还提供了如式（Rp)-II或（Sp)-II所示的平面手性二茂铁化合物，
[0027]
[0028] 其中Ria，Rib，r2均如前所述；r15任意选自
其中 Ar2为取代芳基，
护、r9、Ri°、护、r12如前所述。
[0029]Ar'为取代的杂环芳控基，所述的取代的杂环芳控基任意选自取代的苯并巧喃 基
取代的嚷吩基
其中R3、R4、r5、r6任意选
自H、F、Cl、Br、I、CF3、CH0、Ac、C00Me、Cl-C16的烷氧基、Cl-C16的烷基或取代的苯基 其中护、r9、r1°、Rii、r12任意选自h、F、Cl、Br、I、CFs、CH0、Ac、COOMe、C1 - ， C16的烷氧基或Cl-C16的烷基；R7任意选自Cl-C16的烷基、苄基、对甲苯横酷基、苯甲 酷基、叔下氧幾基或节氧幾基；其中Ris任意选自H、CFs、CH0、Ac、COOMe、C1 -C16的烧氧
基、Cl-C16的烷基或取代的苯基 R8、R9、Rl°、Rll、Rl2任意选自H、F、Cl、Br、 I、CFs、C册、Ac、COOMe、C1 _C16 的烷氧基或C1 _C16 的烷基；
[0030] 本发明的对于二茂铁化合物（Rp)-II或（Sp)-II的制备方法，是W化合物（Rp)-S或 (Sp) -S为原料，溶于乙酸中，在-78°C下加入叔下基裡，反应0. 5~5小时，然后与亲电试剂 在室溫下反应2-20小时，即可获得化合物（Rp)-II或（Sp)-II。该反应推荐在氣气保护下 进行。可用W下反应式表示：
[00引]反应式1 :
[0032]
[003引反应式2:
[0034]
[003引化合物（Rp) -s或（Sp) -s的结构式分别为
其中Ria，
Rib，r2,Ar'均如前所述；所述的亲电试剂为 其中 Ar2如前所述。
[0036] 本发明合成的手性二茂铁化合物（Rp)-II或（Sp)-II，可W应用于不对称乙基锋对 醒的不对称加成反应和締丙基取代反应，获得了优秀的收率和对映选择性。
【具体实施方式】
[0037] 通过下述实施例将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。
[0038] 实施例1:部分氨基酸筛选结果
[0039]
[0040] 反应式中，Pd(OAc)2表示醋酸钮，ligand表示手性氨基酸配体，mol描述摩尔， K2CO3表示碳酸钟，equiv.表示当量，DMA表示N，N-二甲基乙酷胺，air表示空气，T表示溫 度。
[0041] 向干燥的Schlenk反应瓶中加入相应的苯并巧喃2a和DMA(1. 5血)，依次再加入氨 基酸化06mmol),醋酸钮化03mmol),碳酸钟化45mmol),苯酿化03mmol),水（1. 2mmol) 和二茂铁la(0.3mmol)。在空气氛围下加热反应。反应结束后，用饱和碳酸氨钢泽灭反应， 乙酸乙醋萃取。合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗涂，无水硫酸钢干燥，过滤，减压除 去溶剂残留物经柱层析分离获得目标产物（化)-1-1(乙酸乙醋/石油酸=1/10,v/v，2% 化3脚。
[0042]
[0044] ai.5当量的碳酸钟。b1.5当量的碳酸钟，lOmol%苯酿。ei.5当量的碳酸钟， lOmol%苯酿，1当量水。d1.5当量的碳酸钟，lOmol%苯酿，4当量水。.
[0045] 实施例2 :平面手性二茂铁化合物巧P) -P或（Sp) -P的不对称合成
[0046] 反应式1
[0047]
[0050]反应式1中，Pd(OAc)2表示醋酸钮，Boc-L-Ile-OH表示（S) -N-叔下氧基幾基异亮 氨酸，mol描述摩尔，equiv.描述当量，K2CO3表示碳酸钟，BQ表示对苯二酿，Η2〇表示水，DM 表示N，N-二甲基乙酷胺，air表示空气；反应式2中，Boc-D-Ile-OH表示（R)-N-叔下氧基 幾基异亮氨酸。
[0051]向干燥的Schlenk反应瓶中加入醋酸钮（6. 7mg, 0. 03mmol),Boc-1^-Ile-〇H(13. 9m g，0. 06mmol)或Boc-D-Ile-0H(13. 9mg，0. 06mmol)，碳酸钟化2. 2mg，0. 45mmol)，BQ(3. 2mg ，0.OSmmol)，水Ol.emg, 1. 2mmol)和DMA(1.SmL)。加入相应的二茂铁底物 1 (0.Smmol)和 杂环芳控2 (0. 6mmol)。在空气氛围下加热至80°C反应。反应结束后，用饱和碳酸氨钢泽灭 反应，乙酸乙醋萃取。合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗涂，无水硫酸钢干燥，过滤。减 压除去溶剂残留物经柱层析分离获得目标产物I(乙酸乙醋/石油酸=1/15-1/2,v/v，2% 化3脚。
[005引（Rp)-P-l
[005引反应10小时。红色油状物（76. 5mg，71%产率，99%ee).分析数据：[a]D2° = +299. 3(C= 1. 0 丙酬，99 %ee).古NMR(400MHz，CDCI3)δ7. 57-7. 52 (m, 2H)，7. 30-7. 22 (m, 2田，6.86(s,IH)，4. 80 (s, 1田，4. 38 (s,IH)，4. 33 (s, 1田，4. 11 (s, 5H)，4. 03 (AB,Jab= 12. 8Hz，lH)，3. 26 度A，Jba= 12. 8Hz，lH)，2. 28(s，6H)."cNMR(l〇〇MHz，CDCl3) 5 156. 6,154 .5, 129.6, 123. 3, 122. 7, 120. 2, 110.8, 102. 1, 82. 3, 75. 5, 72. 7, 70. 1,68. 2,68. 1, 58. 3, 45. 1. IR(薄膜）：2965,2934,2814,2764, 1601，1456, 1257,811，740,683cmi.HRMS(ESI)计算值 C2iH2256FeN0[M+田+ :360. 1045,实测值 360. 1045.手性柱地enomenexcellulose-4(25cm), 正己烧 / 异丙醇=40/1, 0. 41 血/min,检测波长=254nm,t(minor) = 18. 317min,t(major) =20. 623min.
[0054] (Sp) -P-1
[0055] 反应10小时。红色油状物（77.5mg，72%产率，99%ee).分析数据：[a]D2G 二-298. 2(c二 1.0 丙酬，99 %ee).手性柱phenomenexcellulose-4(25cm),正己焼 /异丙醇二40/l，0·41mL/min，检测波长二 254nm，t(major)二18·323min，t(minor)二 20. 513min.
[0056] (Rp)-P-2 :
[0057] 反应10小时。红色油状物（85.6mg，74%产率，98%ee).分析数据：[α]d2° =+402. 5(c= 0. 1 丙酬，98 %ee).古NMR(400MHz，CDCI3)δ7. 56-7. 50 (m, 2H)，7. 29-7 .21(m，2H)，6. 84(s，lH)，4. 77(d，J= 1.6Ηζ，1Η)，4. 41(d，J= 1.細ζ，1Η)，4. 31(t，J= 2. OHz, 1H)，4. 20(AB,Jab= 12.8Hz, 1H)，4.ll(s，5H)，3. 47 度A,Jba= 12. 4Hz, 1H)，2. 56(d,J =5. 2Hz, 4H)，1. 75 (s, 4