一种合成吡啶并咪唑类化合物的方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种合成吡啶并咪唑类化合物的方法。
【背景技术】
[0002]吡啶并咪唑类化合物是一类常见的稠杂环结构化合物，在有机合成和药物研发领域均具有重要应用。一方面，吡啶并咪唑类化合物本身的独特结构使得化合物结构中的咪唑环C-Η键具有优良的化学反应活性，可以通过直接的C-Η活化引入多种不同的结构片段，实现结构复杂多样的吡啶并咪唑衍生物合成。另一方面这类杂环骨架也被发现是多种具有生物药物功能有机分子的主体结构，在药物合成和研发领域具有重要的应用，例如，目前用于治疗胃溃疡和胃食管反流的药物佐利咪啶(Zolimidine)就是吡啶并咪唑类功能衍生物，可以通过简单的吡啶并咪唑分子作为主要前体来进行合成。目前已知的合成方法均采用不同类型的化学原料和2-氨基吡啶反应来合成这类杂环化合物，大部分合成方法受到如反应条件苛刻、原料稳定性差、价格高以及合成困难等限制，难以实现放大合成。本发明报道一种原料经济、操作简单的分步合成方法，通过简单易得且稳定性好的起始原料合成吡啶并咪唑类化合物。
【发明内容】
[0003]本发明的目的在于提供一种原料经济、操作简单的分步合成方法用于合成具结构多样吡啶并咪唑类化合物的方法。
[0004]本发明是这样来实现的:将N，N-二甲氨基取代的烯胺酮2mmol，2-氨基吡啶
2.4mmol，对甲苯横酸(p_TSA) 2mmol和醋酸(AcOH) 2mmol和四氣咲喃(6mL)置于冷凝管和磁子的25mL圆底烧瓶中，所得混合在冷凝水回流条件下加热10h后停止，直接减压蒸馏出去溶剂，残余通过硅胶柱色谱、以乙酸乙酯和石油醚(V/V= 1:10)纯化，得到含NH结构的固体稀胺酮中间体。将所得固体0.3mmol，碘化亚酮0.06mmol和2mL DMS0置于配有冷凝管和磁子的25mL圆底烧瓶中，所得混合物在100°C大气环境加热搅拌12h，停止反应后向反应瓶加入10mL水，缩合混合液以30mL乙酸乙酯分三次萃取。有机相合并后以无水硫酸钠干燥，滤除固体，母液在减压条件下蒸除溶剂，残余通过硅胶柱色谱、以乙酸乙酯和石油醚(V/V= 1:6)纯化得到吡啶并咪唑类产物。产物结构将核磁共振氢谱测试并比对文献报道数据确定无误。
[0005]产物的特征为2位无取代基，3位含芳甲酰基取代
[0006]本发明的技术效果是:本发明所用原料都为稳定化合物，且成本较低，易于得到。操作过程简便，无任何特殊操作需求，适用于多种含不同取代基的吡啶并没做类化合物合成，而且易于放大，是一类高效实用的合成吡啶并咪唑这类重要的稠杂环化合物的方法。
【附图说明】
[0007]图1为本发明合成流程图。
[0008]图2为本发明化合物4a的核磁共振氢谱图。
[0009]图3为本发明化合物4b的核磁共振氢谱图。
[0010]图4为本发明化合物4c的核磁共振氢谱图。
【具体实施方式】
[0011]本发明是这样来实现的:将N，N-二甲氨基取代的烯胺酮l(2mmol)，2-氨基吡啶2 (2.4mmol)，对甲苯横酸(p_TSA) 2mmol和醋酸(AcOH) 2mmol和四氢呋喃(6mL)置于冷凝管和磁子的25mL圆底烧瓶中，所得混合在冷凝水回流条件下加热10h后停止，直接减压蒸馏出去溶剂，残余通过硅胶柱色谱、以乙酸乙酯和石油醚(V/V= 1:10)纯化，得到含NH结构的固体稀胺酮中间体3。将所得固体3(0.3mmol)，碘化亚酮0.06mmol和2mL DMS0置于配有冷凝管和磁子的25mL圆底烧瓶中，所得混合物在100°C大气环境加热搅拌12h，停止反应后向反应瓶加入10mL水，缩合混合液以30mL乙酸乙酯分三次萃取。有机相合并后以无水硫酸钠干燥，滤除固体，母液在减压条件下蒸除溶剂，残余通过硅胶柱色谱、以乙酸乙酯和石油醚(V/V =1:6)纯化得到吡啶并咪唑类产物。产物结构将核磁共振氢谱测试并比对文献报道数据确定无误。
[0012]如图1、2、3、4所示，产物核磁数据分别为:
[0013](4a) NMR (CDC13, 400MHz)，δ 9.75 (d, 1H, J = 6.8Hz)，8.22 (s, 1H)，7.88 (d, 2H, J=7.2Hz), 7.81 (d, 1H, J = 9.2Hz)，7.63-7.51 (m, 4H)，7.15 (t, 1H, J = 6.8Hz).
[0014](4b) NMR(CDC13, 400MHz)，δ 9.67 (d, 1H, J = 6.8Hz), 8.21 (s, 1H)，7.89 (d, 2H, J=8.8Hz), 7.77 (d, 1H, J = 9.2Hz) , 7.49 (t, 1H, J = 8.0Hz), 7.09 (d, 1H, J =6.8Hz), 7.01 (d, 2H, J = 8.8Hz)，3.87 (s, 3H).
[0015](4c) NMR(CDC13, 400MHz)，δ 9.71 (d, 1H, J = 6.8Hz)，8.19 (s, 1H)，7.82 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.75 (d, 2H, J = 8.0Hz) , 7.67 (d, 2H, J = 8.0Hz), 7.56 (t, 1H, J =8.4Hz), 7.16 (t, 1H, J = 7.2Hz).
【主权项】
1.一种合成吡啶并咪唑类化合物的方法，其特征在于: 将N, N- 二甲氨基取代的稀胺酮2mmol，2-氨基P比啶2.4mmol，对甲苯磺酸(p-TSA) 2mmol和醋酸(AcOH)2mmol和四氢呋喃(6mL)置于冷凝管和磁子的25mL圆底烧瓶中，所得混合在冷凝水回流条件下加热10h后停止，直接减压蒸馏出去溶剂，残余通过硅胶柱色谱、以乙酸乙酯和石油醚纯化，其中乙酸乙酯和石油醚V/V = 1:10，得到含NH结构的固体稀胺酮中间体；将所得固体0.3mmol，碘化亚酮0.06mmol和2mL DMS0置于配有冷凝管和磁子的25mL圆底烧瓶中，所得混合物在100°C大气环境加热搅拌12h，停止反应后向反应瓶加入10mL水，缩合混合液以30mL乙酸乙酯分三次萃取；有机相合并后以无水硫酸钠干燥，滤除固体，母液在减压条件下蒸除溶剂，残余通过硅胶柱色谱、以乙酸乙酯和石油醚纯化得到吡啶并咪唑类产物，其中乙酸乙酯和石油醚的比例为V/V = 1:6，所得产物为3-芳酰基、2-无取代结构。2.根据权利要求1所述的一种合成吡啶并咪唑类化合物的方法，其特征在于，产物2位无取代基，3位含芳甲酰基取代。
【专利摘要】一种合成吡啶并咪唑类化合物的方法，产物的特征为2位无取代基，3位含芳甲酰基取代，通过两步合成操作得到目标产物(图1)。本发明的优点是：1、合成所采用的起始原料简单、各步反应产率均较高；2、适用范围广，可用于含不同次级结构的吡啶并咪唑类化合物合成；3、操作简单、总产率好，适合放大合成。
【IPC分类】C07D471/04
【公开号】CN105254627
【申请号】CN201510711761
【发明人】刘云云, 万结平, 胡德庆
【申请人】江西师范大学
【公开日】2016年1月20日
【申请日】2015年10月28日