一种硫辛酸杂质及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物制备领域，具体为一种硫辛酸杂质及其制备方法和应用。
【背景技术】 阳002] 硫辛酸（alphalipoicacid)是一种存在于线粒体的辅酶，类似维他命，能消除加 速老化与致病的自由基。硫辛酸在体内经肠道吸收后进入细胞，兼具脂溶性与水溶性的特 性，因此可W在全身通行无阻，到达任何一个细胞部位，提供人体全面效能，是具脂溶性与 水溶性的万能抗氧化剂。
[0003] 硫辛酸是一个非亲水溶性的抗氧化成分，它却同时可W在水溶性和非水溶性环境 下发挥抗氧化作用，对于糖尿病及酒精或化学毒性物质所造成的神经病变，具有治疗效果， 同时也有助于长期过渡受刺激的肝细胞的修复。德国医学界将高剂量的硫辛酸归类为，糖 尿病或酒精及化学物质引起的多发性神经病变的治疗用药。
[0004] 硫辛酸原料药及制剂降解很容易氧化产生杂质（氧化杂质），此杂质容易超出杂 质鉴定限度，给临床用药带来安全隐患，而且硫辛酸氧化杂质没有相关毒理、药理安全性资 料，临床的可控性非常差。为了保障临床用药安全，我们对此杂质进行了深入研究并制备出 此杂质，进行结构确定及质控方法建立，来保障产品在生产、胆藏、运输、临床使用符合设置 安全性限度（0.2% )。
[0005] 经检索国内外专利，均是制剂处方和工艺领域的发明专利，重点是固体制剂领域， 对运些专利进行分析，在发明文件中没有提出硫辛酸氧化杂质的研究。
[0006] 对国内外研究文献进行检索，也没有发现针对此杂质进行的相关研究和报道；对 著名药典巧P，USP，JP，BP，化P等）进行检索，该杂质在各标准中均未收载并规定限度。
【发明内容】
[0007] 针对上述技术问题，本发明的目的在于提供一种硫辛酸的杂质，并针对硫辛酸氧 化杂质的研究对于控制硫辛酸制剂的质量具有重要意义。
[0008] 为了实现上述发明目的，本发明所采用的技术方案为：
[0009] 一种硫辛酸杂质，其具有如下式1或式2所示结构：
[0010]
[0011] 制备上述所述的硫辛酸杂质的方法包括W下步骤： 阳01引1)将硫辛酸溶解于溶剂中，硫辛酸的质量g与溶剂的体积ml比为1:10,加入&〇2溶液反应；W硫辛酸的质量计，&〇2的添加量为10~35% ;
[0013] 2)将步骤1)中得到的体系于20-25°C反应，采用TLC检测反应进程；
[0014] 如当TLC检测显示原料完全消失后，向反应体系加入适量的Μη化;MnO2的添加量 与硫辛酸的质量比为1:1;
[001引 4)待&02完全分解后，采用娃藻±过滤，滤液于-0. 2MPa，15~25°C的条件下进行 减压浓缩成淡黄色油状物；
[0016]W将步骤4)中得到的淡黄色油状物采用硅胶柱分离，PE/EA(v) = 5:1，得到黄色 液体；
[0017] 6)将黄色液体在室溫下旋转蒸发抽去溶剂，得到淡黄色固体。
[001引步骤1)中所述的溶剂为极性溶剂，可W为乙腊、甲醇或二氯甲烧。
[0019] 步骤1)中所述&〇2溶液的质量分数为10% -35%，Η2〇2溶液是在揽拌的条件下滴 加进入反应体系。
[0020] 在上述方法中，步骤2)具体而旨是在反应完成后，向反应液中加入适量的Μη〇2捧 灭反应，娃藻±过滤，减压浓缩得到淡黄色油状物，柱分离纯化。
[0021] 采用本方法制备的硫辛酸杂质，从其制备方法即可看出，采用高效液相色谱法 (HPLC法）监控硫辛酸氧化杂质，同时监控产品中硫辛酸氧化杂质情况，清楚硫辛酸氧化杂 质的降解机理和途径，保障了产品在生产、胆藏过程中杂质的可控。
[0022] 与现有技术相比，本发明的积极效果体现在：
[0023] 清楚硫辛酸氧化杂质的降解机理和途径，并提供了制备杂质的方法和监控条件， 保障了产品在生产、胆藏过程中杂质的可控，填补了上市产品中无此杂质的制备方法和监 控。
【具体实施方式】
[0024] 下面结合【具体实施方式】对本发明作进一步的详细描述。
[00巧]但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于下述实施例。 阳026] 实施例1:
[0027]
口02引 1)将硫辛酸溶于乙腊中，之后加入质量百分含量为30% &〇2;
[0029] 2)体系于20-25 □反应，TLC检测反应进程；
[0030]扣原料完全消失后，向反应体系加入适量的Μη〇2,Μη化的添加量与硫辛酸的质量 比为1:1;
[0031] 4)待&〇2完全分解后，娃藻±过滤，滤液减压浓缩；
[0032]5)残余物硅胶柱分离（PE/EA的体积比=5:1)，得到黄色液体；
[0033] 6)将黄色液体在室溫下（15~25°C)旋转蒸发抽去溶剂，得到淡黄色固体即为硫 辛酸杂质。
[0034] 实施例2:
[0035]
口03引 1)将硫辛酸溶于甲醇中，之后加入10% &〇2;
[0037] 2)体系于20-25 °C反应，TLC检测反应进程； 阳0測扣原料完全消失后，向反应体系加入适量的Mn〇2,Μη化的添加量与硫辛酸的质量 比为1:1;
[0039] 4)待&〇2完全分解后，娃藻±过滤，滤液减压浓缩；
[0040] 5)残余物硅胶柱分离（ΡΕ/ΕΑ的体积比=5:1)，得到黄色液体。
[0041] 6)将黄色液体在室溫下（15~25°C)旋转蒸发抽去溶剂，得到淡黄色固体即为硫 辛酸杂质。 W42] 实施例3 :
[0043]
阳044] 1)硫辛酸溶于二氯甲烧中，之后加入15% &〇2;
[0045] 2)体系于20-25 □反应，TLC检测反应进程；
[0046] 扣原料完全消失后，向反应体系加入适量的Mn〇2,Μη化的添加量与硫辛酸的质量 比为1:1;
[0047] 4)待&〇2完全分解后，娃藻±过滤，滤液减压浓缩；
[0048] 5)残余物硅胶柱分离（ΡΕ/ΕΑ的体积比=5:1)，得到黄色液体；
[0049] 6)将黄色液体在室溫下（15~25°C)旋转蒸发抽去溶剂，得到淡黄色固体。
[0050] 过柱分离后的杂质进行了结构确证如下：
[0051] 仪器型号：AgilentG6230TOFMS高分辨质谱仪。
[0052] 测试条件：电离方式：ES电离源、正离子模式；扫描范围50m/z~3000m/z。
[0053]质谱解析：正离子模式下，ES电离源激发样品主要得到相应化合物分子离子峰或 氨、钢、钟离子峰。由Agilent G6230 T0F高分辨质谱测定供试品①和②所得离子峰精确质 荷比分别为245. 0284和245. 0285,仪器分析得到的分子组成为[CsHi403S2+Na]+;结合该氧 化杂质的分子式为CsHi4〇3S2,精确分子量为222. 0384,根据分析可知高分辨质谱所得离子峰 为供试品的[M+Na]+峰，得知硫辛酸在此氧化条件下得到的氧化杂质为单氧化物。
[0054] 仪器型号：Br址erAV□ -400MHz核磁共振仪。
[0055] 测定方法：TMS为内标，CDCI3为溶剂，常规方法测定。
[0056] 核磁共振氨谱测定数据：（注：结构式中的碳原子序号为非系统命名，仅用于谱图 的解析）。
[0057]
[0058] 核磁共振氨谱及其氨氨相关谱解析：供试品的分子中有28个H，其结构见分子结 构式，分别属于12个邸2、2个CH、2个C00H。iH-NMR检测结果共有23个H，包括2个活泼 氨，与供试品结构上Η个数及性质相符。表明供试品为混合物；结合HRMS检测结果得知供 试品中单氧化杂质混合物的比例为3:2。将供试品iH-NMR谱数据按化学位移δΗ从大到小 依次列于表中。
[0059] 表.供试品1H-NMR测定数据及解析
[0060]
[0061] 经过结构确证的硫辛酸氧化杂质，进行了检测方法的建立如下：
[0062] 检测方法：高效液相色谱法测（HPLC)
[0063] 色谱柱：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂（如C18 ; 150mmX4.6mm，5μm)
[0064] 流动相：甲醇-0. 005mol/L憐酸二氨钟（用憐酸调抑值3. 0)-乙腊（体积比为 51 :41 :8)为流动相
[00化]检测波长：215nm;流速：1. 2ml/min;柱溫：35 □
[0066]系统适用性：系统适应性：硫辛酸的理论踏板数不低于2000,硫辛酸峰与相邻杂 质峰间的分离度应符合要求，拖尾因子不的大于2.0。 W67]测定浓度：1.0mg/ml
[0068] 稀释剂：乙腊-0. 7g/L憐酸二氨钟溶液（憐酸调抑值至3. 6)(体积比为1:1) 柳例 进样量：20μ1
[0070] 按此色谱监控条件，提供硫辛酸氧化杂质稳定性考察数据表
[0071]
【主权项】
1. 一种硫辛酸杂质，其特征在于该杂质具有如下式1或式2所示结构：2. -种制备如权利要求1中所述的硫辛酸杂质的制备方法，其特征在于包括以下步 骤： 1) 将硫辛酸溶解于溶剂中，硫辛酸的质量g与溶剂的体积ml比为1:10,加入H202溶液 反应；以硫辛酸的质量计，H202的添加量为10~35% ; 2) 将步骤1)中得到的体系于20-25°C反应，采用TLC检测反应进程； 3) 当TLC检测显示原料完全消失后，向反应体系加入适量的Μη02;Μη0 2的添加量与硫 辛酸的质量比为1 :1 ; 4) 待H202完全分解后，采用硅藻土过滤，滤液于-0. 2MPa，15~25°C的条件下进行减压 浓缩； 5) 将步骤4)中得到的残余物采用硅胶柱分离，以体积计，PE/EA= 5:1，得到黄色液 体； 6) 将黄色液体在室温下旋转蒸发抽去溶剂，得到淡黄色固体。3. 根据权利要求2所述的硫辛酸杂质的制备方法，其特征在于：步骤1)中所述的溶剂 为极性溶剂。4. 根据权利要求2所述的硫辛酸杂质的制备方法，其特征在于：步骤1)中所述的溶剂 为乙腈、甲醇或二氯甲烷。5. 根据权利要求2所述的硫辛酸杂质的制备方法，其特征在于：步骤1)中所述Η202溶 液的质量分数为10% -35%。6. -种权利要求2-5中任意一项权利要求所述的硫辛酸杂质的制备方法制备硫辛酸 杂质的应用，其特征在于：该硫辛酸杂质用于控制硫辛酸制剂的质量。
【专利摘要】本发明为一种硫辛酸杂质及其制备方法和应用。具体制备方法为：1）硫辛酸溶解于溶剂中，加入H2O2溶液反应；2）将步骤1）中得到的体系于20-25℃反应，采用TLC检测反应进程；3）当TLC检测显示原料完全消失后，向反应体系加入适量的MnO2；4）待H2O2完全分解后，采用硅藻土过滤，滤液进行减压浓缩；5）将步骤4）中得到的残余物采用硅胶柱分离，PE/EA=5:1，得到黄色液体；6）将黄色液体在室温下旋转蒸发抽去溶剂，得到淡黄色固体。从本申请可清楚硫辛酸氧化杂质的降解机理和途径，提供了制备杂质的方法和监控条件，保障了产品在生产、贮藏过程中杂质的可控，填补了上市产品中无此杂质的制备方法和监控。
【IPC分类】G01N24/08, G01N27/62, G01N30/02, C07D339/04
【公开号】CN105254612
【申请号】CN201510725038
【发明人】蒲洪, 欧世荣, 刘立超, 刘晓琳, 高红, 郭雄伟
【申请人】成都欣捷高新技术开发有限公司
【公开日】2016年1月20日
【申请日】2015年10月30日