奥硝唑注射液杂质1-（3-氯-丙烯基）-2-甲基-5-硝基咪唑的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物合成技术领域，具体设及一种奥硝挫注射液杂质1-(3-氯-丙締 基）-2-甲基-5-硝基咪挫的制备方法。
【背景技术】
[0002] 奥硝挫（化nidazole)为第Ξ代硝基咪挫类衍生物，是一种强力抗厌氧菌及抗原 虫感染的药物，也是继甲硝挫后新研制成的疗效更高、疗程更短、耐受性更好、体内分布更 广的硝基咪挫类衍生物。奥硝挫的抗微生物作用是通过其分子中的硝基在无氧环境中还原 成氨基，或通过自由基的形式与细胞成分相互作用，从而导致微生物的死亡。奥硝挫的血浆 消除半衰期为14小时，血浆蛋白结合率不足15%，广泛分布于组织和体液中，包括脑脊液。 奥硝挫在肝中代谢，主要W尿液代谢物形式排泄，少量在粪便中排泄。
[0003] 在对奥硝挫注射液的质量研究中，发明人共计研究了 5个杂质，奥硝挫及其杂质 名称分别为：奥硝挫：1-(3-氯-2-径丙基）-2-甲基-5-硝基咪挫；杂质I:2-甲基-5-硝 基咪挫；杂质II:1-(2,3-环氧丙基）-2-甲基-5-硝基咪挫；杂质III:1-(2,3-二径丙 基）-2-甲基-5-硝基咪挫；杂质IV:1-(2-氧代丙基）-2-甲基-5-硝基咪挫；杂质V: 1- (3-氯-丙締基）-2-甲基-5-硝基咪挫。
[0004] 其中杂质I、杂质II、杂质III、杂质IV在文献中多有报道，杂质V在专利 CN102539564A中对其产生原因及检测方法进行了报道。奥硝挫及其杂质的结构式如下所 示： 阳0化]
[0006] 奥硝挫的杂质中，杂质I是反应的中间体，而且为市售产品，运里对其制备方法不 作介绍。杂质II、杂质III、杂质IV的制备方法亦有报道，发明人也是根据文献方法制备了运 Ξ个杂质。在专利CN102539564A提到了杂质V的产生原因和检测方法，但是其制备方法还 没有文献及专利报道，为了更好地对奥硝挫原料药进行质量研究，确保产品质量，本发明人 对制备方法未见有文献报道的杂质V进行了化学合成研究。首先，发明人考虑到直接用奥 硝挫进行消除脱水反应得到杂质V，查阅了大量文献，采取了多种消除方法，均收率极低， 有的甚至没有目标产物生成，难于获得足够质量研究使用的产物。并且该杂质不易合成，如 果采取常规的方法直接用2-甲基-5-硝基咪挫与相应的1，3-二氯丙締对接进行合成，会 生成其同分异构体1-(3-氯-丙締基）-2-甲基-4-硝基咪挫。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的是提供一种奥硝挫注射液杂质1-(3-氯-丙締基）-2-甲基-5-硝 基咪挫的制备方法，解决杂质制备困难的问题，具有收率较高、环境友好、易于操作的特点。 [000引本发明所述的奥硝挫注射液杂质1-(3-氯-丙締基）-2-甲基-5-硝基咪挫的制 备方法，包括如下步骤：
[0009] (1)取代反应：将2-甲基咪挫、1，3-二氯丙締、碱溶于溶剂中，加热至回流进行反 应，反应完毕，经后处理得到1-(3-氯-丙締基）-2-甲基咪挫V-2 ;
[0010] 似硝化反应：将步骤（1)产物加入到盛有发烟硝酸的反应器中进行硝化反应，加 毕，分批向体系中加入脱水剂，经后处理得到1-(3-氯-丙締基）-2-甲基-5-硝基咪挫V。
[0011] 其中：
[0012] 步骤（1)中的碱为碳酸钟、碳酸钢、氨氧化钢或氨化钟中的一种，优选碳酸钟或氨 化钟。
[001引步骤（1)中的溶剂为四氨巧喃、丙酬、乙腊或四氯化碳中的一种，优选四氨巧喃。[0014]步骤（1)中的2-甲基咪挫、1，3二氯丙締、碱的摩尔比为1:1~1.5:1~1.5。 阳01引步骤（1)中的反应时间为12~20小时。
[0016] 步骤（1)中的后处理为：抽滤去除不溶性杂质，然后蒸除溶剂，得到的粗品经柱层 析进一步纯化，得到1-(3-氯-丙締基）-2-甲基咪挫。
[0017] 步骤（2)中的脱水剂为五氧化二憐、冰醋酸、浓硫酸或乙酸酢中的一种，优选五氧 化二憐。
[001引步骤似中硝化反应的溫度0~5。步骤似中加入脱水剂过程中，溫度控制在 0~5°C，脱水剂加完后，保溫反应3~6小时，再经后处理得到1-(3-氯-丙締基）-2-甲 基-5-硝基咪挫。
[0019] 步骤（2)中后处理为：将反应液倾入水中，用弱碱调节抑值至碱性，有机溶剂萃 取，取有机相，除去有机溶剂，得到粗品产物，经柱层析提纯，得到1-(3-氯-丙締基）-2-甲 基-5-硝基咪挫。其中，弱碱为氨水、碳酸钢、碳酸钟或碳酸氨钢中的一种，优选氨水。
[0020] 本发明反应方程式如下：
[0021]
阳022] 本发明的有益效果如下：
[0023] 本发明具有操作简单，反应溫和，收率较高，产物纯度高，适用于质量研究等优势， 具有很好的商业价值，为提高奥硝挫的质量提供了保障。
【具体实施方式】
[0024]W下结合实施例对本发明做进一步描述。 阳〇2引 实施例1
[0026]将 2-甲基咪挫（20.Og，0.24mol)、1，3-二氯丙締（26. 4g，0.24mol)、氨化钟 (12.Og，0. 30mol)、四氨巧喃500ml加入1L的Ξ口瓶中，加热，升溫至回流，保溫反应12h，反 应完毕，过滤，旋干，成油状物，柱层析（二氯甲烧：甲醇=50:1，填充硅胶为200~300目） 得中间产品V-235. 5g，产率：87. 0%。
[0027]量取50ml发烟硝酸于250mlΞ口瓶中，冷却至(TC，向体系中缓慢加入上步的中间 产品（20g，0. 12mol)，控制溫度0~5°C。加完后，向体系中分批加入五氧化二憐25g，加入 过程中控溫0~5°C。然后0~5°C下保溫反应地。反应完毕后，将反应液倾入冷却至0°C 的纯化水中，揽拌，用氨水调节抑约为8~9,然后加入化Cl将体系饱和，用100mlX3乙酸 乙醋萃取Ξ次。有机相用无水硫酸钢干燥。滤掉干燥剂，滤液旋干，成油状物，柱层析（洗 脱剂为DCM:MeOH= 50:1，填充硅胶为200~300目）分离得类白色固体，杂质V22. 5邑。 HPLC检测纯度为99. 4%，产率：87. 2%。 阳0測 实施例2
[0029]将 2-甲基咪挫（20.Og，0. 24m〇]_)、1, 3-二氯丙締（33.Og，0. 30m〇]_)、碳酸钟 (48. 3g，0. 35mol)、乙腊500ml加入1L的Ξ口瓶中，加热，升溫至回流，保溫反应16h，反应完 毕，过滤，旋干，成油状物，柱层析（二氯甲烧：甲醇=50:1，填充硅胶为200~300目）得 中间产品V-233.Og，产率：80. 8%。
[0030] 量取50ml发烟硝酸于250mlΞ口瓶中，冷却至(TC，向体系中缓慢加入上步的中间 产品（20g，0. 12mol)，控制溫度0~5°C。加完后，向体系中缓慢滴加乙酸酢30g，加入过程中 控溫0~5°C。然后0~5°C下保溫反应化。反应完毕后，将反应液倾入冷却至0°C的纯化 水中，揽拌，用饱和碳酸钢溶液调节抑约为8~9,然后加入化C1将体系饱和，用100mlX3 乙酸乙醋萃取Ξ次。有机相用无水硫酸钢干燥。滤掉干燥剂，滤液旋干，成油状物，柱层析 (洗脱剂为DCM:Me0H=50:1，填充硅胶为200~300目）分离得类白色固体，杂质V21. 2邑。 HPLC检测纯度为99. 5 %，产率：82. 2 %。
[0031] 取实施例2所得奥硝挫注射液杂质V进行结构确证，数据见表1、表2、表3 :
[0032] 核磁共振氨谱伯-NMR)和碳谱（"C-NMR)
[0033] 仪器型号：VarianIN0VA-600核磁共振波谱仪
[0034] 测试条件：溶剂DMS0-d6
[0035]
[0036] 表1奥硝挫杂质V的核磁共振氨谱数据
[0037]
[0040] 质谱巧SI-M巧
[0041 ]仪器型号：AgilentTechnonlgies6520Accuratr-MassQ-T0F
[0042] 测试条件：离子源：DualESI毛细管电压4000VESI(+)
[0043] 表3奥硝挫杂质V的分子离子峰及归属
[0044]
【主权项】
1. 一种奥硝唑注射液杂质1-(3-氯-丙烯基）-2-甲基-5-硝基咪唑的制备方法，其特 征在于包括如下步骤： (1)取代反应：将2-甲基咪唑、1，3-二氯丙烯、碱溶于溶剂中，加热至回流进行反应，反 应完毕，经后处理得到1-(3-氯-丙烯基）-2-甲基咪唑； ⑵硝化反应：将步骤⑴产物加入到盛有发烟硝酸的反应器中进行硝化反应，加毕， 分批向体系中加入脱水剂，经后处理得到1-(3-氯-丙烯基）-2-甲基-5-硝基咪唑。2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤（1)中的碱为碳酸钾、碳酸钠、 氢氧化钠或氢化钾中的一种。3. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤（1)中的溶剂为四氢呋喃、丙 酮、乙腈或四氯化碳中的一种。4. 根据权利要求1、2或3所述的制备方法，其特征在于：步骤（1)中的2-甲基咪唑、 1，3二氯丙烯、碱的摩尔比为1:1~1. 5:1~1. 5。5. 根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：步骤（1)中的反应时间为12~20小 时。6. 根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：步骤（1)中的后处理为：抽滤去除不 溶性杂质，然后蒸除溶剂，得到的粗品经柱层析进一步纯化，得到1-(3-氯-丙烯基）-2-甲 基咪唑。7. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤⑵中的脱水剂为五氧化二磷、 冰醋酸、浓硫酸或乙酸酐中的一种。8. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤⑵中硝化反应的温度0~5°C， 步骤⑵中加入脱水剂过程中，温度控制在0~5°C，脱水剂加完后，保温反应3~6小时， 再经后处理得到1-(3-氯-丙烯基）-2-甲基-5-硝基咪唑。9. 根据权利要求1或8所述的制备方法，其特征在于：步骤（2)中后处理为：将反应液 倾入水中，用弱碱调节pH值至碱性，有机溶剂萃取，取有机相，除去有机溶剂，得到粗品产 物，经柱层析提纯，得到1-(3-氯-丙烯基）-2-甲基-5-硝基咪唑。10. 根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于：弱碱为氨水、碳酸钠、碳酸钾或碳酸 氢钠中的一种。
【专利摘要】本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种奥硝唑注射液杂质1-(3-氯-丙烯基)-2-甲基-5-硝基咪唑的制备方法。所述的制备方法包括如下步骤：将2-甲基咪唑、1,3-二氯丙烯、碱溶于溶剂中，加热至回流进行反应，反应完毕，经后处理得到产物1-(3-氯-丙烯基)-2-甲基咪唑；将上述产物加入到盛有发烟硝酸的反应器中进行硝化反应，加毕，分批向体系中加入脱水剂，经后处理得到1-(3-氯-丙烯基)-2-甲基-5-硝基咪唑。本发明具有操作简单，反应温和，收率较高，产物纯度高，适用于质量研究等优势，具有很好的商业价值，为提高奥硝唑的质量提供了保障。
【IPC分类】C07D233/93
【公开号】CN105254569
【申请号】CN201510732404
【发明人】杨学谦, 张涛, 王朋, 曹鹏, 刘文坤, 刘海萍
【申请人】山东齐都药业有限公司
【公开日】2016年1月20日
【申请日】2015年11月2日