一种抗菌药物头孢西丁酸的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物合成技术领域，具体是一种抗菌药物头孢西丁酸的合成方法。
【背景技术】
[0002] 头孢西丁酸（Cefoxitin acid)，化学名为（6R, 7S)-3_氨甲酰氧甲基-7-甲氧 基-8-氧代-7- (2- (2-噻唑基）乙酰胺基）-5-硫杂-1-氮杂双环[4. 2. 0]辛-2-烯-2-甲 酸。头孢西丁酸是美国MercK公司研制的半合成头霉素类抗生素，其钠盐头孢西丁钠抗菌 谱均衡，且对β-内酰胺酶稳定。当前抗生素存在比较严重的滥用现象，使得抗生素的耐 药性逐渐增高，细菌产生的耐药性已经对β -内酰胺类抗生素构成严重威胁。β -内酰胺 酶作用下水解开环是这类抗生素失活的主要原因。头孢西丁作为第二代头孢菌素，因其对 β-内酰胺酶具有极高的稳定性，再次引起了人们的重视。现有的技术中使用甲醇钠和次氯 酸叔丁酯、液氮等危险物料，不仅造成头孢西丁酸成本高，生产过程复杂，最终产品收率低， 还导致环境污染严重。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的在于提供一种收率高、生产成本低、产品纯度高、环保的抗菌药物头 孢西丁酸的合成方法，以解决上述【背景技术】中提出的问题。
[0004] 为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
[0005] -种抗菌药物头孢西丁酸的合成方法，以7-氨基头孢烷酸为原料，用弱碱性溶 液将其溶解，再向弱碱性溶液中加入醚化酶，再加入甲氧化试剂，在7位上引入甲氧基，进 行醚化反应，其中甲氧化试剂与7-氨基头孢烷酸的摩尔比为1-2:1，醚化反应结束后，滤 出醚化酶；再将固化酶加入料液中进行水解，水解结束后，向溶液中加入乙酸乙酯后，开 始滴入2-噻吩乙酰基化试剂反应，2-噻吩乙酰基化试剂与7-氨基头孢烷酸的摩尔比为 1. 2-1. 6:1 ;反应结束，向反应液中滴入节星二醋酸盐水溶液，析出晶体，得到化合物I ;化 合物的结构如式（I)所示：
[0006]
[0007] 化合物I与氨甲氧酰化试剂作用，在化合物I的3位引入氨甲酰甲氧基，得到头孢 西丁酸。
[0008] 作为本发明进一步的方案：弱碱性溶液是碳酸氢钠溶液，甲氧化试剂为甲醇。
[0009] 作为本发明进一步的方案：醚化反应温度为20_30°C，醚化反应时间为l_2h。
[0010] 作为本发明进一步的方案：水解温度为20-30°C，水解时间为0. 5-0. 8h。
[0011] 作为本发明进一步的方案：固化酶采用去乙酰基酶。
[0012] 作为本发明进一步的方案：2_噻吩乙酰基化试剂采用2-噻吩乙酰氯。
[0013] 作为本发明进一步的方案：氨甲氧酰化试剂采用氯磺酰异氰酸酯。
[0014] 与现有技术相比，本发明的有益效果是：
[0015] 本发明对甲氧头孢类抗生素具有划时代的意义，该反应条件温和，不再使用甲醇 钠和次氯酸叔丁酯、液氮等危险物料，合成过程简单，易于实施，有效的提高了收率，缩短了 生产的步骤，大大降低了生产成本，提高了产品纯度，大大降低了能耗，减少废水产生量，适 合进行大生产。
【附图说明】
[0016] 图1是本发明的反应流程图。
【具体实施方式】
[0017] 下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述， 显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的 实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都 属于本发明保护的范围。
[0018] 实施例1
[0019] 请参阅图1，本发明实施例中，一种抗菌药物头孢西丁酸的合成方法，以7-氨基头 孢烷酸为原料，使用碳酸氢钠溶液将其溶解，在弱碱性溶液中加入醚化酶，再加入甲醇，在7 位上引入甲氧基，进行醚化反应，其中甲醇与7-氨基头孢烷酸的摩尔比为1:1，醚化反应温 度为30°C，醚化反应时间为lh，醚化反应结束后，滤出醚化酶；再将去乙酰基酶加入料液中 进行水解，水解温度为30°C，水解时间为0. 5h，水解结束后，向溶液中加入乙酸乙酯后，开 始滴入2-噻吩乙酰氯反应，2-噻吩乙酰氯与7-氨基头孢烷酸的摩尔比为I. 2:1 ;反应结 束，向反应液中滴入苄星二醋酸盐水溶液，析出晶体，得到化合物I。化合物I与氯磺酰异氰 酸酯作用，在化合物I的3位引入氨甲酰甲氧基，得到头孢西丁酸。
[0020] 化合物的结构如式（I)所示：
[0022] 实施例2
[0023] 本发明实施例中，一种抗菌药物头孢西丁酸的合成方法，以7-氨基头孢烷酸为 原料，使用碳酸氢钠溶液将其溶解，在弱碱性溶液中加入醚化酶，再加入甲醇，在7位上引 入甲氧基，进行醚化反应，其中甲醇与7-氨基头孢烷酸的摩尔比为2:1，醚化反应温度为 25°C，醚化反应时间为2h，醚化反应结束后，滤出醚化酶；再将去乙酰基酶加入料液中进行 水解，水解温度为25°C，水解时间为0. 8h，水解结束后，向溶液中加入乙酸乙酯后，开始滴 入2-噻吩乙酰氯反应，2-噻吩乙酰氯与7-氨基头孢烷酸的摩尔比为1. 6:1 ;反应结束，向 反应液中滴入苄星二醋酸盐水溶液，析出晶体，得到化合物I。化合物I与氯磺酰异氰酸酯 作用，在化合物I的3位引入氨甲酰甲氧基，得到头孢西丁酸。化合物的结构如式（I)所示。
[0024] 实施例3
[0025] 本发明实施例中，一种抗菌药物头孢西丁酸的合成方法，以7-氨基头孢烷酸为原 料，使用碳酸氢钠溶液将其溶解，在弱碱性溶液中加入醚化酶，再加入甲醇，在7位上引入 甲氧基，进行醚化反应，其中甲醇与7-氨基头孢烷酸的摩尔比为1. 5:1，醚化反应温度为 20°C，醚化反应时间为I. 5h，醚化反应结束后，滤出醚化酶；再将去乙酰基酶加入料液中进 行水解，水解温度为20°C，水解时间为0. 7h，水解结束后，向溶液中加入乙酸乙酯后，开始 滴入2-噻吩乙酰氯反应，2-噻吩乙酰氯与7-氨基头孢烷酸的摩尔比为1. 4:1 ;反应结束， 向反应液中滴入苄星二醋酸盐水溶液，析出晶体，得到化合物I。化合物I与氯磺酰异氰酸 酯作用，在化合物I的3位引入氨甲酰甲氧基，得到头孢西丁酸。化合物的结构如式⑴所 不。
[0026] 对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在 不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论 从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权 利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有 变化囊括在本发明内。
[0027] 此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包 含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当 将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员 可以理解的其他实施方式。
【主权项】
1. 一种抗菌药物头孢西丁酸的合成方法，其特征在于，以7-氨基头孢烷酸为原料，用 弱碱性溶液将其溶解，再向弱碱性溶液中加入醚化酶，再加入甲氧化试剂，在7位上引入甲 氧基，进行醚化反应，其中甲氧化试剂与7-氨基头孢烷酸的摩尔比为1-2:1，醚化反应结束 后，滤出醚化酶；再将固化酶加入料液中进行水解，水解结束后，向溶液中加入乙酸乙酯后， 开始滴入2-噻吩乙酰基化试剂反应，2-噻吩乙酰基化试剂与7-氨基头孢烷酸的摩尔比为 1. 2-1. 6:1 ;反应结束，向反应液中滴入节星二醋酸盐水溶液，析出晶体，得到化合物I;化 合物的结构如式（I)所示：化合物I与氨甲氧酰化试剂作用，在化合物I的3位引入氨甲酰甲氧基，得到头孢西丁 酸。2. 根据权利要求1所述的抗菌药物头孢西丁酸的合成方法，其特征在于，弱碱性溶液 是碳酸氢钠溶液，甲氧化试剂为甲醇。3. 根据权利要求1所述的抗菌药物头孢西丁酸的合成方法，其特征在于，醚化反应温 度为20-30°C，醚化反应时间为l_2h。4. 根据权利要求1所述的抗菌药物头孢西丁酸的合成方法，其特征在于，水解温度为 20-30 °C，水解时间为 0? 5-0. 8h。5. 根据权利要求1所述的抗菌药物头孢西丁酸的合成方法，其特征在于，固化酶采用 去乙醜基酶。6. 根据权利要求1所述的抗菌药物头孢西丁酸的合成方法，其特征在于，2-噻吩乙酰 基化试剂米用2_噻吩乙醜氣。7. 根据权利要求1所述的抗菌药物头孢西丁酸的合成方法，其特征在于，氨甲氧酰化 试剂采用氯磺酰异氰酸酯。
【专利摘要】本发明公开了一种抗菌药物头孢西丁酸的合成方法，以7-氨基头孢烷酸为原料，用弱碱性溶液将其溶解，再向弱碱性溶液中加入醚化酶，再加入甲氧化试剂，进行醚化反应，醚化反应结束后，滤出醚化酶；再将固化酶加入料液中进行水解，水解结束后，向溶液中加入乙酸乙酯后，开始滴入2-噻吩乙酰基化试剂反应，反应结束，向反应液中滴入苄星二醋酸盐水溶液，析出晶体，得到化合物I；化合物I与氨甲氧酰化试剂作用，在化合物I的3位引入氨甲酰甲氧基，得到头孢西丁酸。本发明反应条件温和，合成过程简单，易于实施，有效的提高收率，缩短生产步骤，降低生产成本，提高产品纯度，降低能耗，减少废水产生量，适合进行大规模生产。
【IPC分类】C07D501/04, C07D501/57
【公开号】CN105218563
【申请号】CN201510740693
【发明人】梁建中, 朱昌凡, 卢祖强
【申请人】四川清山绿水实业发展有限公司
【公开日】2016年1月6日
【申请日】2015年11月2日