一种1，3-异喹啉二酮衍生物的制备
【技术领域】
[0001] 本发明设及药物分子或中间体的制备方法，具体是一种1,3-异哇嘟二酬衍生物 的制备方法。
【背景技术】
[0002] 目前，由于人们对复杂的功能分子的需求在逐渐增加，而1,3-异哇嘟二酬衍生物 就属于运类复杂的功能分子，同时由于1,3-异哇嘟二酬衍生物具有重要的生物活性，例如 HIV-1 整合酶抑制剂[BillambozM，SuchaudV，BaillyF，LionC，DemeulemeesterJ，et al.ACSMed.Chem.Lett. ,2013, 4:606-611]、膜腺癌细胞抗肿瘤活性怔illambozM，Bailly F,LionC,TouatiN,VezinH,CalmelsC,etal.Med.畑em. ,2011,54:1812-1824]、 细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂[TsouH,OttengM,banT,FloydMB,etal.Med. Chem. ,2008, 51:3507-352引、脫冬酶抑制剂[ChenYH,ZhangYH,ZhangHJ,LiuDZ，et al.Med.Chem.，2006, 49:1613-1623]、抗S180 肿瘤活性[CN102503888A]等，因此关于其合 成得到了化学家的广泛重视。
[0003] 文献中关于1，3-异哇嘟二酬衍生物的合成方法报道的不是很多。例如，2014年， ZhaoWN[ZhaoWN,XieP,ZhangM,NiuB,BianZG.Org.Biomol.Chem.，2014, 12:7690 -7693]等人报道了一篇关于异哇嘟衍生物的合成方法，该方法WN-丙締酷基-N-甲基苯 甲酯胺为原料来合成1,3-异哇嘟二酬，在四取代位上引入了苯甲酯基。2015年，Zhang M[ZhangM,XieP,ZhaoWN，etal.J.Org.Chem. ,2015, 80:4176-4183]等人W同样的底物 实现了异哇嘟骨架中的四取代位上酸环的引入。运里我们也是从N-丙締酷基-N-甲基苯 甲酯胺出发，在质子酸催化下通过与丙酬发生自由基加成，再在氧化剂作用下脱氨成环，从 而在异哇嘟骨架中的四取代位上引入了 一个酬幾基。
[0004]Zhao的制备方法：
[0005]
[000引 Zhang的制备方法：
[0007]
[000引我们的制备方法：
[0009]
【发明内容】
[0010] 本发明目的是提供一种1，3-异哇嘟二酬衍生物的制备方法。
[0011] 本发明的目的还在于提供所述1,3-异哇嘟二酬衍生物的制备是通过N-甲 基-N-异下締酷基苯甲酯胺在质子酸催化、氧化剂的作用下，在溶剂中于一定的溫度与丙 酬发生自由基加成，得到自由基中间体，而自由基中间体再在氧化剂的作用下脱去质子氨， 得到的产物是4-位取代的1，3-异哇嘟二酬衍生物。
[0012] 其特征在于没有使用金属催化剂，而是使用了质子酸甲烧横酸、对甲苯横酸中的 一种；
[0013] 其特征在于使用的氧化剂为叔下基过氧化氨、二叔下基过氧化物中的一种或几 种；
[0014] 其特征在于使用的溶剂为丙酬、乙腊、N，N-二甲基甲酯胺中的一种或几种；
[0015] 其特征在于一定溫度为溶剂的沸点。
[0016] 本发明与现有技术相比有W下优点：
[0017] 1.本发明WN-甲基-N-异下締酷基苯甲酯胺为原料在质子酸催化，氧化剂的作用 下，与丙酬发生自由加成，再在氧化剂的作用下脱氨成环，得到4-位取代的1，3-异哇嘟二 酬衍生物。该设计路线反应条件溫和，操作简便。
[0018] 2.本发明可W合成各种N-取代的1，3-异哇嘟二酬衍生物，N原子上的取代基可 W为烷基、芳基。
[0019] 3.本发明中溶剂丙酬既是反应体系，又是反应物，同时丙酬也可W换成其他的酬 类，例如2-下酬，3-戊酬等。
【具体实施方式】
[0020] 下面结合具体实施例对本发明作进一步说明。
[0021] 实施例一 ：2, 4-二甲基-4-(3'-下酬）-1，3-异哇嘟二酬的制备方法，其合成路线 是：
[0022]
[0023] 实施例一 ：2, 4-二甲基-4-(3'-下酬）-1，3-异哇嘟二酬的制备方法，按如下步骤 进行：
[0024](1)室溫下，将N-甲基-N-异下締酷基苯甲酯胺化203g，1.Ommol)，甲烧横酸 (13]iL，0. 2mmol)分别加入到6mL的丙酬中，于室溫揽拌下加入叔下基过氧化氨巧OOjiL， 3.Ommol)。混合体系在60至70°C的油浴锅中反应12小时。
[00巧](2)反应结束后，加水泽灭。乙酸乙醋萃取两次（20mLX2)，饱和食盐水洗一次 ，减压旋干除去乙酸乙醋。经柱层析得到油状目标产物（0. 145g，产率56%)。电NMR( 400MHz) : 8. 25-8. 27 (m,IH), 7. 63-7. 68 (m,IH), 7. 42-7. 48 (m, 2H), 3. 39 (s, 3H), 2. 47-2. 54(m, 1H)，2. 17-2. 25(m，2H), 1.99(s，3H), 1.84-1.91(m，IH), 1.64(s，3H);"C醒R(100M Hz) : 206. 8, 176. 1，164. 2, 142. 8, 134. 2, 128. 9, 127. 6, 125. 1，124. 8, 46. 8, 39. 1，35. 8, 29. 8 ，29. 4, 27. 2, 26. 4 ;IR(cm1) :2964, 1714, 1668, 1467, 1418, 1362, 1303, 1062, 768, 702 ;
[0026] 实施例二：4-甲基-2-苯基-4-(3'-下酬）-l，3-异哇嘟二酬的制备方法，其合成 路线是：
[0027]
[0028] 实施例二：4-甲基-2-苯基-4-(3'-下酬）-1，3-异哇嘟二酬的制备方法，按如下 步骤进行：
[002引 （1)室溫下，将N-异下締酷基-N-苯基苯甲酯胺化265g，1.Ommol)，甲烧横酸 (13]iL，0. 2mmol)分别加入到6mL的丙酬中，于室溫揽拌下加入叔下基过氧化氨巧OOjiL， 3.Ommol)。混合体系在60至70°C的油浴锅中反应12小时。
[0030] 似反应结束后，加水泽灭。乙酸乙醋萃取两次（20血X。，饱和食盐水洗 一次，减压旋干除去乙酸乙醋。经柱层析得到目标产物（〇.128g，产率40%)。烙点： 110-112 °C。1h醒R(400MHz):8. 26-8. 28(m，lH)，7. 67-7. 71(m，lH)，7. 41-7. 50(m，5H) ,7. 17-7. 19 (m, 2H), 2. 49-2. 51 (m,IH), 2. 31-2. 37 (m, 2H), 2. 03-2. 12 (m,IH), 2. 01 (s, 3H), 1. 72(s, 3H);"C匪R(lOOMHz) :206. 8, 175. 9, 164. 0, 142. 9, 135. 3, 134. 5, 129. 3， 129. 2, 128.6, 128. 3, 127. 7, 125. 2, 124. 9, 47. 3, 39. 1,35. 6, 29.8,29. 3；IR(cm1) : 2980, 1715, 1669, 1431，1338, 1303, 1173, 1078, 702 ;
[0031] 实施例S:2, 4-二甲基-4-(3'-戊酬）-1，3-异哇嘟二酬的制备方法，其合成路 线是：
[0032]
[0033] 实施例S:2, 4-二甲基-4-(3'-戊酬）-1，3-异哇嘟二酬的制备方法，按如下步骤 进行：
[0034](1)室溫下，将N-甲基N-异下締酷基苯甲酯胺化203g，1.Ommol)，甲烧横 酸（13yL，0. 2mmol)分别加入到6mL的2-下酬中，于室溫揽拌下加入叔下基过氧化氨 巧00yL，3.Ommol)。混合体系在70至80°C的油浴锅中反应12小时。
[003引 似反应结束后，加水泽灭。乙酸乙醋萃取两次（20mLX2)，饱和食盐水洗一次，减 压旋干除去乙酸乙醋。经柱层析得到油状目标产物（0. 087g，产率32% )。NMR(400MH z) : 8. 25-8. 27 (m,IH), 7. 63-7. 67 (m,IH), 7. 42-7. 47 (m, 2H), 3. 39 (s, 3H), 2. 47-2. 54 (m,IH) ,2. 11-2. 30 (m，4H), 1.81-1. 89 1.64 (s，3H), 0.95 (t，J= 8.0Hz, 3H);"CNMR(100M Hz) : 209. 5, 176. 2, 164. 2, 142. 8, 134. 2, 128. 9, 127. 6, 125. 2, 124. 8, 46. 9, 37. 8, 35. 9, 29. 4,27. 2, 7. 6 ；IR(cm') :2976, 2939, 1714, 1668, 1466, 1417, 1363, 1301, 1112, 1051, 768, 702 ；
[0036] 实施例四：2,4-二甲基-4-(2'-甲基-3'-戊酬）-l，3-异哇嘟二酬的制备方法， 其合成路线是：
[0037]
[003引实施例四：2, 4-二甲基-4-(2' -甲基-3' -戊酬）-1，3-异哇嘟二酬的制备方法， 按如下步骤进行：
[0039](1)室溫下，将N-甲基N-异下締酷基苯甲酯胺化203g，1.Ommol)，甲烧横 酸（13yL，0. 2mmol)分别加入到6血的3-戊酬中，于室溫揽拌下加入叔下基过氧化氨 巧00yL3.Ommol)。混合体系在100至110°C的油浴锅中反应12小时。
[0040]似反应结束后，加水泽灭。乙酸乙醋萃取两次（20mLX2)，饱和食 盐水洗一次，减压旋干除去乙酸乙醋。经柱层析得到目标产物（0. 109g，产率 38 %)。 1h匪R(400MHz) :8. 22-8. 24(m, 1H), 7. 59-7. 63 (m, 1H), 7. 41-7. 45(m, 1H ),7. 34-7. 36 (m,IH), 3. 39 (s, 3H), 2. 59-2. 65 (m,IH), 2. 13-2. 22 (m, 2H), 1. 67-1. 73 (m, 2H)，1. 62 (s, 3H)，0. 93 (d，J= 8.0Hz, 3H), 0.70 (t，J= 8.0Hz, 3H) ;1化匪R(l〇 OMHz) :213. 4, 176. 4, 164. 2, 142. 6, 133. 9, 128. 7, 127. 5, 126. 5, 124. 6, 47. 2, 45. 1，42. 9,：M. 6, 29. 1，27. 2, 18. 9, 7. 4 ;IR( cm 1) :2973, 2937, 1713, 1669, 1459, 1417, 1363, 1303 ，767, 702。
【主权项】
1. 本发明所述的一种1，3-异喹啉二酮衍生物的制备方法，其特征是，包括以下工艺步 骤： (1) 将N-甲基-N-异丁烯酰基苯甲酰胺和质子酸催化剂依次加入到含溶剂的丙酮、 2_ 丁酮或3-戊酮中，于室温搅拌下加入氧化剂，混合体系在一定温度下反应12小时。 (2) 反应结束后，加水淬灭。乙酸乙酯萃取两次（20mLX2)，饱和食盐水洗一次，减压旋 干除去乙酸乙酯。 (3) 经柱层析得到目标产物。2. 如权利要求1所述的一种1，3-异喹啉二酮衍生物的制备方法，其特征是：所述步骤 (1)中质子酸催化剂是甲烷磺酸、对甲苯磺酸中的一种。3. 如权利要求1所述的一种1，3-异喹啉二酮衍生物的制备方法，其特征是：所述步骤 (1)使用的氧化剂为叔丁基过氧化氢、二叔丁基过氧化物中的一种或几种。4. 如权利要求1所述的一种1，3-异喹啉二酮衍生物的制备方法，其特征是：所述步骤 (1)使用的溶剂为丙酮、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺中的一种或几种。5. 如权利要求1所述的一种1，3-异喹啉二酮衍生物的制备方法，其特征是：所述步骤 (1)中一定的温度为溶剂的沸点。
【专利摘要】本发明公开了一种1,3-异喹啉二酮衍生物的制备方法，其特征在于，按如下步骤进行：(1)将N-甲基-N-异丁烯酰基苯甲酰胺，甲烷磺酸分别加入到丙酮、2-丁酮或3-戊酮中，于室温搅拌下加入叔丁基过氧化氢(TBHP)，混合体系在一定温度下反应12小时。(2)反应结束后，加水淬灭。乙酸乙酯萃取两次(20mL×2)，饱和食盐水洗一次，减压旋干除去乙酸乙酯。(3)经柱层析得到目标产物。
【IPC分类】C07D217/24
【公开号】CN105198811
【申请号】CN201510674426
【发明人】夏晓峰, 祝素丽, 顾圳
【申请人】江南大学
【公开日】2015年12月30日
【申请日】2015年10月16日