一种2-芳基-2-羟基乙酸酯的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种恶拉戈利药物中间体的制备方法，具体涉及一种2-芳基-2-居基 己酸醋的制备方法。属于医药技术领域。
【背景技术】
[0002] 口服活性非肤促性腺激素释放激素（GnRH)枯抗剂，主要用于子宫内膜异位及子 宫平滑肌瘤的治疗。其中，恶拉戈利巧lagolix)是一种重要的代表性药物，合成该药物的 关键中间体为2-(2-氣-3-甲氧基苯基）-2-居基己酸己醋。
[0003] 专利US20110098472中公开了该化合物（式II化合物）的合成方法：
[0004]
[000引对于2-芳基-2-居基己酸醋的合成，用NaBVMeOH-AcOH-DMF作为还原体系时，收 率较低，仅有23. 6%，主要原因为醋基同时被破坏掉。另外，由于体系中含有醋酸，因此，测 氨化钢优先与醋酸反应，消耗掉大量的测氨化钢，导致成本较高，副产物较多，纯化较困难， 不适合工业化生产。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的是为克服上述现有技术的不足，提供一种2-芳基-2-居基己酸醋的 制备方法。
[0007] 为实现上述目的，本发明采用下述技术方案：
[0008] -种2-芳基-2-居基己酸醋的制备方法，是将式I化合物溶于有机溶剂中，加入 金属还原剂和酸性介质，4~25°C反应4~12小时，反应结束后，经后处理得到式II化合 物；
[0009]
[0010] 其中，Ri为在芳环不同位置上的氨、因素、Cl烷基、居基或烷氧基，Rz为氨、Cl 直链或支链烷基；
[0011] 式I化合物、金属还原剂、酸性介质的物质的量之比为1 ;3~4 ;4~16。
[0012] 所述的后处理步骤为：调节抑为8~10,抽滤，滤饼w有机溶剂洗涂，浓缩掉有机 溶剂后，将滤液用己酸己醋、二氯甲焼或H氯甲焼萃取，有机相W无水硫酸镇干燥，浓缩至 干得产物。
[001引式I化合物与有机溶剂的质量体积比为Ig;5~15血。
[0014] 金属还原剂和酸性介质在0~5°C条件下加入。
[0015] 优选的，所述有机溶剂为醇类溶剂。
[0016] 进一步优选的，所述有机溶剂为无水己醇。
[0017] 优选的，所述金属还原剂为锋、铁或锡。
[0018] 进一步优选的，所述金属还原剂为锋或铁。
[0019] 优选的，所述酸性介质为醋酸、氯化倭或盐酸。
[0020] 进一步优选的，所述酸性介质为醋酸或氯化倭。
[0021] 本申请的反应机理为：
[0022]
[0023] 金属首先与酸性介质反应产生氨气，氨气吸附在金属表面，并与金属空的d轨道 作用，使得氨气分子活化，活化的氨气分子与碳氧双键发生加成反应，使得撰基还原为醇。
[0024] 本发明的有益效果：
[0025] 1、本发明所采用的金属-酸-醇还原体系，能够成功的将a-丽醋（或a-醒醋） 的丽撰基还原为居基，且醋基及芳环上的其它基团不受影响，获得了较高收率的高纯度产 品。
[002引 2、与文献中报道的NaBH4-MeOH-AcOH-DMF还原体系相比，本发明W廉价的金属为 还原剂，醇作为有机溶剂，酸性介质为供氨试剂，反应试剂成本低廉，条件温和，操作简单， 大大减少了副反应，有效的提高了反应的产率，适合工业化生产。
【具体实施方式】
[0027] 下面结合实施例对本发明进行进一步的阐述，应该说明的是，下述说明仅是为了 解释本发明，并不对其内容进行限定。
[0028] 实施例1 :
[0029] 2-(2-氣-3-甲氧基苯基）-2-居基己酸己醋的制备
[0030] 2-(2-氣-3-甲氧基苯基）-2-氧代己酸己醋化9. 95g，0. 31mol)溶于600血无水 己醇中，W水-水冷却至0~5°c，加入锋粉（80. 6g，1. 24m〇U和冰醋酸（142血，2. 25m〇U， 25°C揽拌4小时。用饱和碳酸钢溶液调抑至9 (可适当加固体碳酸钢），抽滤，滤饼W无水 己醇洗，浓缩掉己醇，滤液用己酸己醋萃取（250mLX3)，有机相用无水硫酸镇干燥，浓缩至 干得68. 81g产物。产物纯度95. 26%，产率；97. 52%;产物表征；MS(m/z) :229. 1[MH1 ;古 NMROMSO-de) 5 :1. 12 (t, 3H)，3. 83 (S, 3H)，4.O^q, 2H)，5. 31 (d, 1H)，6. 17 化 1H)，6. 96-7. 01(m,IH), 7. 10-7. 13(m, 2H)。
[00引]实施例2;
[0032] 2-(2-氣-3-甲氧基苯基）-2-居基己酸甲醋的制备
[003引 2-(2-氣-3-甲氧基苯基）-2-氧代己酸甲醋化12邑，0.0111101)溶于30血无水 己醇中，W冰-水冷却至0~5°C，加入锋粉（1.95g，0. 03mol)和己酸（2. 3血，0. 04mol), 25°C揽拌4小时。用饱和碳酸钢溶液调抑至9 (可适当加固体碳酸钢），抽滤，滤饼W无 水己醇洗，浓缩掉己醇，滤液用己酸己醋萃取（20mLX3)，有机相用无水硫酸镇干燥，浓缩 至干得2. 08g产物。产物纯度93. 63%，产率；97. 19% ;产物表征；MS(m/z) :215. 2[MH1 ; 'HNMR(DMSO-dg) 5:3.53 (s, 3H), 3. 84 (s, 3H), 5. 30 (d,IH), 6. 18 (d,IH), 6. 95-7. 00 (m,IH), 7 .11-7. 13(m, 2H)。
[0034] 实施例3:
[0035] 2-(2-氣-3-甲氧基苯基）-2-居基己酸丙醋的制备
[0036] 2-(2-氣-3-甲氧基苯基）-2-氧代己酸丙醋化40邑，0.01111〇1)溶于30血甲醇中， W水-水冷却至0~5°c，加入铁粉（1.68g，0. 03mol)和冰己酸（2. 3血，0. 04mol)，25°C揽 拌12小时。用饱和碳酸钢溶液调抑至9 (可适当加固体碳酸钢），WCelite盐抽滤，滤饼 W甲醇洗，浓缩掉甲醇，滤液用己酸己醋萃取（20mLX3)，有机相用无水硫酸镇干燥，浓缩至 干得2. 32g产物。产物纯度93. 03%，产率；95. 87%;产物表征；MS(m/z) :243. 2[MH1。
[0037] 实施例4 :
[0038] 2-(2-氣-3-甲氧基苯基）-2-居基己酸了醋的制备
[0039] 2-(2-氣-3-甲氧基苯基）-2-氧代己酸了醋化54邑，0.01111〇1)溶于30血无水己 醇中，加入3血水，W冰-水冷却至0~5°C，加入铁粉（2. 24g，0. 04mol)和氯化倭（4. 6血， 0. 08mol)，25C揽拌12小时。用饱和碳酸钢溶液调抑至9 (可适当加固体碳酸钢），抽滤，旋 蒸掉己醇，滤液用己酸己醋萃取（20mLX3)，有机相用无水硫酸镇干燥，浓缩至干得2. 46g 产物。产物纯度89. 30%，产率；96. 09%;产物表征；MS(m/z) :257.
[0040] 实施例5 :
[0041] 2-(2-氣-3-甲苯基）-2-居基己酸己醋
[004引 2-(2-氣-3-甲苯基）-2-氧代己酸己醋化10邑，0.0111101)溶于30血无水己醇中， W冰-水冷却至0~5°C，加入锡粒化57g，0. 03m0U和冰醋酸巧.2血，0. 16m0U，25°C揽 拌12小时。用饱和碳酸钢溶液调抑至9 (可适当加固体碳酸钢），抽滤，滤饼W无水己醇 洗涂，浓缩掉己醇，滤液用己酸己醋萃取（20mLX3)，有机相用无水硫酸镇干燥，浓缩至干得 1.86g产物。产物纯度 88. 21%，产率；87. 74%;产物表征；MS(m/z) :213.
[0043] 实施例6 :
[0044] 2-(2-氣-3-甲苯基）-2-居基己酸己醋的制备
[004引 2-(2-氣-3-甲苯基）-2-氧代己酸己醋化10邑，0.0111101)溶于30血异丙醇中， W水-水冷却至0~5°C，加入锡粒化57g，0. 03mol)和浓盐酸（12. 6血，0. 15mol)，4°C揽 拌12小时。用饱和碳酸钢溶液调抑至9 (可适当加固体碳酸钢），抽滤，滤饼W异丙醇洗 涂，浓缩掉异丙醇，滤液用己酸己醋萃取（20mLX3)，有机相用无水硫酸镇干燥，浓缩至干得1.93g产物。产物纯度90. 22%，产率；91.04%;产物表征；MS(m/z) :213.
[0046] 实施例7 :
[0047] 2-(2-氣-3-甲氧基苯基）-2-居基己酸己醋
[0048] 2-(2-氣-3-甲氧基苯基）-2-氧代己酸己醋化26g，0.01mol)溶于10血N，N-二 甲基甲醜胺中，W冰-水冷却至0~5°C，加入锋粉（1.95g，0. 03mol)和冰己酸（2. 3血， 0. 04mol)，25°C揽拌4小时。加入20血水，用饱和碳酸钢溶液调抑至9 (可适当加固体碳 酸钢），抽滤，滤饼W水洗，滤液用己酸己醋萃取（20mLX3)，己酸己醋相W饱和氯化钢溶液 洗涂（20mLX3)，有机相用无水硫酸镇干燥，浓缩至干得1. 8Ig产物。产物纯度85. 33%，产 率；79. 39% ;产物表征；MS(m/z) :229. 1[MH1。
[0049] 上述虽然对本发明的【具体实施方式】进行了描述，但并非对本发明保护范围的限 巧1|，在本发明的技术方案的基础上，本领域技术人员不需要付出创造性劳动即可做出的各 种修改或变形仍在本发明的保护范围W内。
【主权项】
1. 一种2-芳基-2-居基己酸醋的制备方法，其特征在于，是将式I化合物溶于有机溶 剂中，加入金属还原剂和酸性介质，4~25C反应4~12小时，反应结束后，经后处理得到 式II化合物；其中，Rl为在芳环不同位置上的氨、因素、Cl烷基、居基或烷氧基，Rz为氨、Cl直链 或支链烷基； 式I化合物、金属还原剂、酸性介质的物质的量之比为1 ;3~4 ;4~16。2. 根据权利要求1所述的一种2-芳基-2-居基己酸醋的制备方法，其特征在于，所述 的后处理步骤为：调节抑为8~10,抽滤，滤饼W有机溶剂洗涂，浓缩掉有机溶剂后，将滤 液用己酸己醋、二氯甲焼或H氯甲焼萃取，有机相W无水硫酸镇干燥，浓缩至干得产物。3. 根据权利要求1所述的一种2-芳基-2-居基己酸醋的制备方法，其特征在于，式I 化合物与有机溶剂的质量体积比为Ig;5~15mL。4. 根据权利要求1所述的一种2-芳基-2-居基己酸醋的制备方法，其特征在于，金属 还原剂和酸性介质在0~5°C条件下加入。5. 根据权利要求1所述的一种2-芳基-2-居基己酸醋的制备方法，其特征在于，所述 有机溶剂为醇类溶剂。6. 根据权利要求1所述的一种2-芳基-2-居基己酸醋的制备方法，其特征在于，所述 有机溶剂为无水己醇。7. 根据权利要求1所述的一种2-芳基-2-居基己酸醋的制备方法，其特征在于，所述 金属还原剂为锋、铁或锡。8. 根据权利要求1所述的一种2-芳基-2-居基己酸醋的制备方法，其特征在于，所述 金属还原剂为锋或铁。9. 根据权利要求1所述的一种2-芳基-2-居基己酸醋的制备方法，其特征在于，所述 酸性介质为醋酸、氯化倭或盐酸。10. 根据权利要求1所述的一种2-芳基-2-居基己酸醋的制备方法，其特征在于，所述 酸性介质为醋酸或氯化倭。
【专利摘要】本发明公开了一种2-芳基-2-羟基乙酸酯的制备方法，是将式I化合物溶于有机溶剂中，加入金属还原剂和酸性介质，4～25℃反应4～12小时，反应结束后，经后处理得到式II化合物；本发明所采用的金属-酸-醇还原体系，能够成功的将α-酮酯(或α-醛酯)的酮羰基还原为羟基，且酯基及芳环上的其它基团不受影响，获得了较高收率的高纯度产品。与文献中报道的NaBH4-MeOH-AcOH-DMF还原体系相比，本发明以廉价的金属为还原剂，醇作为有机溶剂，酸性介质为供氢试剂，条件温和，操作简单，大大减少了副反应，有效的提高了反应的产率，降低了生产的成本，适合工业化生产。
【IPC分类】C07C69/732, C07C69/734, C07C67/31
【公开号】CN105198742
【申请号】CN201410305627
【发明人】焦培福, 吕志涛, 姚松芝, 刘彬彬
【申请人】山东诚创医药技术开发有限公司
【公开日】2015年12月30日
【申请日】2014年6月30日