一种合成1-(N-Boc-4-哌啶)-4-吡唑硼酸频哪醇酯的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种合成1- (N-Boc-4-哌啶）-4-吡唑硼酸频哪醇酯方法，属于医药中 间体合成领域。
【背景技术】
[0002] 近年来，癌症尤其是肺癌的发病率越来越高，正在威胁着人类的健康。2012年，美 国辉瑞公司适时推出了治疗肺癌的新药克里唑替尼，成为该领域的重大突破性治疗药物。
[0003] 作为药物克里唑替尼的重要结构单元：1- (N-Boc-4-哌啶）-4-吡唑硼酸频哪醇酯 的合成方法，目前已公开的文献专利资料合成方法如下：采用4-溴/碘吡唑与氢化钠去质 子后，再与N-Boc-4-哌啶甲磺酸酯反应生成1- (N-Boc-4-哌啶）-4-碘吡唑中间体，随后采 用异丙基格氏试剂交换/硼化或超低温下丁基锂/硼化反应后得到产物。
[0004] 上述合成方法在实际应用中，存在以下缺陷：1)原料的合成需要用到剧毒品甲磺 酰氯；2)取代反应时，N-Boc-4-哌啶甲磺酸酯在碱性条件下生成大量的消除副产物，增加 了后处理的困难；3)吡唑4位上卤原子受到限制，或是反应需要超低温条件。
【发明内容】
[0005] 为了克服现有技术的不足，本发明了采用简单易得的原料N-Boc-4-哌啶酮，首 先合成N-Boc-4-哌啶肼，接着与2-卤代丙二醛发生脱水缩合反应，高效地得到了所需 1- (N-Boc-4-哌啶）-4-氯/溴吡唑中间体，随后该中间体在金属镍存在下，温和条件下反应 偶联反应成酯后得到所需要的目标化合物。
[0006] 为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：一种合成l-(N-Boc_4-哌 啶）-4-吡唑硼酸频哪醇酯的方法，其特征在于包括以下步骤：
[0007]
[0008] 第一步、N-Boc-4-哌啶酮与10-15当量水合肼在醇中室温反应2小时，蒸干反 应液，加入醇中，搅拌完全溶解后，加入1.2-2. 0当量的硼氢化钠，室温还原反应1-2小 时，反应结束，加入醋酸淬灭反应，蒸馏溶剂后，加入二氯甲烷萃取，水洗，有机层旋干得到 N-Boc-4-哌啶肼，本步收率85-91%，直接用于下一步反应中；
[0009] 第二步、在0. 02-0. 1当量催化剂二氣化棚乙酿存在下，N-Boc-4-哌啶餅与1-1. 2 当量2-卤代丙二醛加入甲苯溶剂中加热至80-120°C缩合脱水反应得到l-(N-Boc-4-哌 啶）-4-氯/溴吡唑，旋干溶剂后，直接加入无水乙醇、1. 5-2. 0当量四羟基二硼、3. 0当量 二异丙基乙基胺、0. 01-0. 05当量NiCl2(dppp)和0. 02-0. 10当量PPh3，随后20-80°C反应 4-16小时，降温过滤掉无机盐，滤液蒸干，加入乙酸乙酯后，水洗，有机层加入1. 2-1. 5当 量频哪醇，检测反应完全后，水洗，有机层硅藻土过滤旋蒸，混合溶剂打浆，过滤后得到产品 1-(N-Boc-4-哌啶）-4-吡唑硼酸频哪醇酯，本步收率55-63 %。
[0010] 进一步地，在上述技术方案中，第一步所用溶剂醇选自甲醇或乙醇。
[0011] 进一步地，在上述技术方案中，第二步中所用2-卤代丙二醛选自2-氯代丙二醛、 2_溴代丙二醛或2-碘代丙二醛。
[0012] 进一步地，在上述技术方案中，第二步中所用混合溶剂为正己烷与二氯甲烷、乙酸 乙酯或丙酮按照重量比例1:2-1:10混合。
[0013] 发明的有益效果
[0014] 本发明提供了一种合成该中间体的替代方法，两步操作都比较简单实用，得到的 中间体纯度高，最终产品只需打浆即可提纯。整个工艺过程操作简单，条件温和，无需超低 温反应，同时所需原料廉价易得，重现性好，适合工业化放大生产。
【具体实施方式】
[0015] 实施例1
[0016] N-Boc-4-哌啶肼的合成：
[0017] 在配有磁力搅拌的500毫升反应瓶内，加入10克N-Boc-4-哌啶酮和60毫升甲醇 后，搅拌下溶清，随后缓慢滴加入32克80 %水合肼。加入完毕后，室温搅拌约30分钟，检测 反应完毕。蒸干反应液除去过量的水合肼和溶剂，加入80毫升甲醇，搅拌完全溶解后，加入 2. 5克硼氢化钠，室温搅拌反应2小时，反应结束，加入5-8毫升醋酸淬灭反应，蒸馏溶剂后， 加入二氯甲烷萃取，水洗，有机层旋干得到N-Boc-4-哌啶肼粗品9. 1克，收率85%，直接用 于下一步反应中；
[0018] 1- (N-Boc-4-哌啶）-4-吡唑硼酸频哪醇酯的合成：
[0019] 在配有磁力搅拌和回流装置的250毫升反应瓶内，依次加入N-Boc-4-哌啶肼粗 品、6. 4克2-溴代丙二醛、0. 5克三氟化硼乙醚和120毫升甲苯，加热至回流脱水缩合，检测 反应不再进行时。氮气保护下，反应液降温后旋干溶剂，加入50毫升无水乙醇、5. 8克四羟 基二硼、16. 5克二异丙基乙基胺、0. 23克NiCl2(dppp)和0. 22克PPh3，搅拌均匀后，室温反 应12小时，过滤掉生成的无机盐，滤液蒸干，加入80毫升乙酸乙酯后，水洗，有机层加入6. 0 克频哪醇，检测反应完全后，水洗，有机层硅藻土过滤旋蒸，正己烷/丙酮（1:9)打浆，过滤 得到白色固体产品 8. 8 克，收率 55%，GC:98. 2%，HNMR(400MHz,CDC13) :7. 80(s, 1H), 7. 72 (s, 1H), 4. 28 (m, 3H), 2. 87 (m, 2H), 2. 10 (m, 2H), 1. 88 (m, 2H), 1. 46 (s, 9H), 1. 32 (s, 12H).
[0020] 实施例2
[0021] N-Boc-4-哌啶肼的合成：
[0022] 在配有磁力搅拌的500毫升反应瓶内，加入10克N-Boc-4-哌啶酮和80毫升乙醇 后，搅拌下溶清，随后缓慢滴加入37. 5克80 %水合肼。加入完毕后，室温搅拌约30分钟，检 测反应完毕。蒸干反应液除去过量的水合肼和溶剂，加入80毫升甲醇，搅拌完全溶解后，加 入3. 0克硼氢化钠，室温搅拌反应2小时，反应结束，加入5-8毫升醋酸淬灭反应，蒸馏溶剂 后，加入二氣甲烧萃取，水洗，有机层旋干得到N-Boc-4-哌啶餅粗品9. 5克，收率88%，直接 用于下一步反应中；
[0023] 1- (N-Boc-4-哌啶）-4-吡唑硼酸频哪醇酯的合成：
[0024] 在配有磁力搅拌和回流装置的250毫升反应瓶内，依次加入N-Boc-4-哌啶肼粗 品、5. 2克2-氯代丙二醛、0. 4克三氟化硼乙醚和100毫升甲苯，加热至回流脱水缩合，检测 反应不再进行时。氮气保护下，反应液降温后旋干溶剂，加入50毫升无水乙醇、6. 0克四羟 基二硼、17. 1克二异丙基乙基胺、0. 24克NiCl2(dppp)和0. 23克PPh3，搅拌均匀后，80°C反 应4小时，降温后过滤掉生成的无机盐，滤液蒸干，加入80毫升乙酸乙酯后，水洗，有机层加 入7. 2克频哪醇，检测反应完全后，水洗，有机层硅藻土过滤旋蒸，正己烷/乙酸乙酯（1:10) 打浆，过滤后得到白色晶状固体产品10. 1克，收率61%，GC:98. 5%，HNMR(400MHz，⑶C13) :7. 79 (s, 1H), 7. 73 (s, 1H), 4. 28 (m, 3H), 2. 88 (m, 2H), 2. 10 (m, 2H), 1. 88 (m, 2H), 1. 47 (s, 9H) ,1. 32 (s, 12H).
[0025] 以上仅为本发明较佳的【具体实施方式】，但本发明保护范围并不局限于此，任何熟 悉本技术领域的技术人员在本发明披露的技术范围内，根据本发明技术方案及其发明构思 加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
【主权项】
1. 一种合成I- (N-Boc-4-哌啶）-4-吡唑硼酸频哪醇酯的方法，其特征在于包括以下步 骤：第一步、N-Boc-4-哌啶酮与10-15当量水合肼在醇中室温反应2小时，蒸干反应 液，加入醇中，搅拌完全溶解后，加入1.2-2. 0当量的硼氢化钠，室温还原反应1-2小时， 反应结束，加入醋酸淬灭反应，蒸馏溶剂后，加入二氯甲烷萃取，水洗，有机层旋干得到 N-Boc-4-哌啶肼，本步收率85-91 %，直接用于下一步反应中； 第二步、在0. 02-0. 1当量催化剂三氟化硼乙醚存在下，N-Boc-4-哌啶肼与1-1. 2当 量2-卤代丙二醛加入甲苯溶剂中加热至80-120°C缩合脱水反应得到l-(N-Boc-4-哌 啶）-4-氯/溴吡唑，旋干溶剂后，直接加入无水乙醇、1. 5-2. 0当量四羟基二硼、3. 0当量 二异丙基乙基胺、0.01-0. 05 当量 NiCl2 (dppp)和 0.02-0. 10 当量 PPh3,随后 20-80 °C 反 应4-16小时，降温过滤掉无机盐，滤液蒸干，加入乙酸乙酯后，水洗，有机层加入1. 2-1. 5 当量频哪醇，检测反应完全后，水洗，有机层硅藻土过滤旋蒸，混合溶剂打浆，过滤后得到 I-(N-Boc-4-哌啶）-4-吡唑硼酸频哪醇酯，本步收率55-63 %。2. 根据权利要求1所述合成方法，其特征在于：第一步中，所用溶剂醇选自甲醇或乙 醇。3. 根据权利要求1所述合成方法，其特征在于：第二步中，所用2-卤代丙二醛选自 2_氯代丙二醛、2-溴代丙二醛或2-碘代丙二醛。4. 根据权利要求1所述合成方法，其特征在于：第二步中，所用混合溶剂为正己烷与二 氯甲烷、乙酸乙酯或丙酮按照重量比例1:2-1:10混合。
【专利摘要】本发明公开了一种合成1-(N-Boc-4-哌啶)-4-吡唑硼酸频哪醇酯方法。以N-Boc-4-哌啶酮为起始原料，与水合肼反应后，接着还原生成N-Boc-4-哌啶肼，随后再与2-卤代丙二醛发生脱水缩合反应，高效地得到了1-(N-Boc-4-哌啶)-4-氯/溴吡唑中间体。该中间体在金属镍存在下，温和条件下金属镍催化偶联反应成酯后得到1-(N-Boc-4-哌啶)-4-吡唑硼酸频哪醇酯。整个工艺过程操作简单，条件温和，无需超低温反应，同时所需原料廉价易得，重现性好，适合工业化放大生产。
【IPC分类】C07F5/02
【公开号】CN105153211
【申请号】CN201510609082
【发明人】高峰, 曾赛兰
【申请人】上海晋鲁医药科技有限公司
【公开日】2015年12月16日
【申请日】2015年9月22日