一种r-6-甲氧基-1-氨基茚满的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种光学纯手性化合物的拆分制备方法，尤其涉及一种R-6-甲氧 基-1-氨基茚满的动态动力学拆分制备方法。
【背景技术】
[0002] R-6-甲氧基-1-氨基茚满作为一种手性中间体。在现有的相关研究中，关于如何 制备得到光学纯R-6-甲氧基-1-氨基茚满鲜有报道。通过研究文献可以发现，目前还未见 关于如何利用动力学及动态动力学拆分制备R-6-甲氧基-1-氨基茚满。如何利用动态动 力学拆分制备R-6-甲氧基-1-氨基茚满成为本发明所要解决的问题。
【发明内容】
[0003] 为了解决上述问题，本发明公开了一种动态动力学拆分制备R-6-甲氧基-1-氨基 茚满的方法。具体操作如下： 在高压釜中，一次性投入原料6-甲氧基-1-氨基茚满、溶剂、脂肪酶拆分催化剂、酰基 供体、消旋催化剂、氢气等进行一锅化的动态动力学拆分反应，将6-甲氧基-1-氨基茚满完 全转化为R-6-甲氧基-1-氨基茚满酰基化合物，酰基化物经纯化、酸水解、碱游离等操作 以后，即可得到R-6-甲氧基-1-氨基茚满，且最终R-6-甲氧基-1-氨基茚满的ee值大于 99%。本发明中所用脂肪酶拆分催化剂为南极假丝酵母脂肪酶B，反应体系中加入量为6-甲 氧基-1-氨基茚满质量的1%_1〇% ;溶剂为甲苯、正乙烷等，其体积数为6-甲氧基-1-氨基 茚满质量数的5-20倍；酰基供体为R-I-苏合香醇乙酸酯，其与6-甲氧基-1-氨基茚满的 投料比为摩尔比1:1~2. 0 ;消旋催化剂为雷尼镍，反应体系中加入量为6-甲氧基-1-氨基 茚满质量的5%-20% ;通入氢气的压力为L 0-2. OMPa ;反应的温度为40-70°C。
[0004] 本发明利用动态动力学拆分的方法成功制备了R-6-甲氧基-1-氨基茚满。在本 发明中所用的原料均简单易得，同时本发明还具备原料利用完全、操作简单、消旋催化剂廉 价易得产品光学纯度高等特点。在R-6-甲氧基-1-氨基茚满的生产制备中，具有极大的指 导和应用价值。
[0005] 具体实施方法： 实施例1 1、6-甲氧基-1-氨基茚满的拆分 在1000ML高压釜中，加入500ML甲苯，81.6G6-甲氧基-1-氨基茚满，90. 2g R-I-苏 合香醇乙酸酯，6g南极假丝酵母脂肪酶B和IOg雷尼镍，密封高压釜，用氮气将釜内空气 进行置换后往高压釜内通入氢气至压力1.0MP，开启搅拌，并升温至50°C进行反应；16小时 后，取样检测，6-甲氧基-1-氨基茚满完全转化为R-6-甲氧基-1-氨基茚满的乙酰基化合 物；反应结束后，将溶液进行浓缩，柱层析，得纯R-6-甲氧基-1-氨基茚满的乙酰基化合物 97. 9g，收率为 95. 5%。
[0006] 2、酸解获得R-6-甲氧基-1-氨基茚满盐 取几次重复得上一步骤制得的R-6-甲氧基-1-氨基茚满的乙酰基化合物102. 6g加入 到1000 ml的乙醇和浓盐酸以体积比1:1混合的溶液中，然后加热回流，反应10小时后，点 板检测R_6_甲氧基-1-氨基讳满的乙酰基化合物完全水解得R-6-甲氧基-1-氨基讳满盐 酸盐。
[0007] 3、喊化获得R-16-甲氧基-1-氛基讳满 往上步所得反应完全的溶液缓慢滴加氢氧化钠溶液，并进行搅拌，检测溶液PH值至 13,停止添加氢氧化钠溶液，再加入300ML二氯甲烷，分液，上层水液再次用IOOmL的二氯 甲烷萃取3次，将几次萃取得到的二氯甲烷溶液用无水硫酸钠进行干燥、浓缩得R-6-甲氧 基-1-氨基茚满74. 0g，收率为90. 7%，HPLC检测最终产品的ee值为99. 7%。
[0008] 实施例2 1、6-甲氧基-1-氨基茚满的拆分 在1000ML高压釜中，依次加入500ML正已烷，81. 6G6-甲氧基-1-氨基茚满，100g R-I-苏合香醇乙酸酯，7g褶皱念珠菌脂肪酶和12g雷尼镍，密封高压釜，用氮气将釜内空 气进行置换，然后往高压釜内通入氢气至压力I. 5MP，开启搅拌，并升温至40°C进行反应； 18小时后，取样检测，6-甲氧基-1-氨基茚满完全转化为R-6-甲氧基-1-氨基茚满的乙酰 基化合物；反应结束后，将溶液进行浓缩，柱层析，得R-6-甲氧基-1-氨基茚满的乙酰基化 合物99. 9g，收率为97. 4%。
[0009] 2、酸解获得R-6-甲氧基-1-氨基茚满盐 取几次重复上一步骤制得的R-6-甲氧基-1-氨基茚满的乙酰基化合物102. 6g加入到 1000 ml的乙醇和浓硫酸以体积比2:1混合的溶液中，然后加热回流，反应10小时后，点板 检测R-6-甲氧基-1-氨基茚满的乙酰基化合物完全水解得R-6-甲氧基-1-氨基茚满硫酸 盐。
[0010] 3、喊化获得R-6-甲氧基-1-氛基讳满 往上步所得反应完全的溶液缓慢滴加氨水溶液，并进行搅拌，检测溶液PH值至13,停 止添加氨水溶液，再加入300ML乙酸乙酯，分液，下层水液再次用IOOmL的乙酸乙酯萃取3 次，将几次萃取得到的乙酸乙酯溶液用无水硫酸钠进行干燥、浓缩得R-6-甲氧基-1-氨基 茚满76. lg，收率为93. 3%，HPLC检测最终产品的ee值为99. 5%。
【主权项】
1. 一种R-6-甲氧基-1-氨基茚满的制备方法其特征在于：在高压釜中，一次性投入原 料6-甲氧基-1-氨基茚满、溶剂、脂肪酶拆分催化剂、酰基供体、消旋催化剂、氢气等，进行 一锅化的动态动力学拆分反应，将6-甲氧基-1-氨基茚满完全转化为R-6-甲氧基-1-氨 基茚满酰基化合物，酰基化物经纯化、酸水解、碱游离等操作，得ee值大于99 %的R-6-甲氧 基-1-氨基茚满，根据所述本发明反应方程式如下：2. 根据权利要求1所述一种R-6-甲氧基-1-氨基茚满的制备方法其特征在于：权利 要求1中所述的溶剂可以为甲苯，正已烷等，其体积数为6-甲氧基-1-氨基茚满质量数的 5-20 倍。3. 根据权利要求1所述一种R-6-甲氧基-1-氨基茚满的制备方法其特征在于：权利 要求1中所述的脂肪酶为南极假丝酵母脂肪酶B，其投入质量为6-甲氧基-1-氨基茚满质 量的 1%-10%。4. 根据权利要求1所述一种R-6-甲氧基-1-氨基茚满的制备方法其特征在于：权利 要求1中所述的酰基供体为R-1-苏合香醇乙酸酯，其与6-甲氧基-1-氨基茚满的投料比 为摩尔比1:1. 〇~2. 0。5. 根据权利要求1所述一种R-6-甲氧基-1-氨基茚满的制备方法其特征在于：权利 要求1中所述的消旋催化剂为雷尼镍，加入量为6-甲氧基-1-氨基茚满质量的5%-20%。6. 根据权利要求1所述一种R-6-甲氧基-1-氨基茚满的制备方法其特征在于：权利 要求1中所述的反应时氢气的压力为1. 0-2.OMPa。7. 根据权利要求1所述一种R-6-甲氧基-1-氨基茚满的制备方法其特征在于：权利 要求1中所述的反应温度为40-70°C。
【专利摘要】本发明公开了一种生物酶催化动态动力学拆分6-甲氧基-1-氨基茚满制备R-6-甲氧基-1-氨基茚满的方法。此方法是在高压釜中，一次性投入原料6-甲氧基-1-氨基茚满、溶剂、脂肪酶拆分催化剂、酰基供体、消旋催化剂、氢气等，进行一锅化的动态动力学拆分反应，将6-甲氧基-1-氨基茚满完全转化为R-6-甲氧基-1-氨基茚满酰基化合物，酰基化物经纯化、酸水解、碱游离等操作，得ee值大于99%的R-6-甲氧基-1-氨基茚满。本发明操作简单、原料利用完全、产品光学纯度高，在R-6-甲氧基-1-氨基茚满的生产制备中，具有极大的指导和应用价值。
【IPC分类】C12P13/00, C12P41/00
【公开号】CN105087743
【申请号】CN201510508602
【发明人】陈永军
【申请人】陈永军
【公开日】2015年11月25日
【申请日】2015年8月19日