来那度胺晶型及其制备方法和医药用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及来那度胺一种新晶型及其制备方法，以及含有治疗有效量的该化合物 的药物组合物和医药用途。
【背景技术】
[0002] 来那度胺（Lenalidomide)又名雷利度胺，化学名3_(4_氨基-1-氧代-1，3_二 氢-2H-异吲哚-2-基）哌啶-2, 6-二酮。具备如下结构：
[0003]
[0004] Muller 等 1999 年 6 月 7 日在期刊 Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters, Vol. 9, Issuell，P1625_1630 上发表文章 "Amio-substituted thalidomide analogs :Potent inhibitors of TNF-a production"，报道了 3-(取代二氢异吲哚-2-基） 哌啶-2, 6-二酮系列化合物。2005年12月3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲 哚-2-基）哌啶-2, 6-二酮（来那度胺）作为一种具有抗肿瘤性质的免疫调节剂在美国被 批准上市，用于治疗多发性骨髓瘤和骨髓增生异常综等疾病。
[0005] 来那度胺具有多晶型，原研公司GELGENE CORPORATION在专利W02005023192A中 公开了来那度胺的8种晶型分别是晶型A，晶型B，晶型C，晶型D，晶型E，晶型F，晶型G和晶 型H ;GENERICS公司在专利W02010061209中公开了来那度胺一种新晶型，DR. REDDY' S公司 在专利W02010129636中公开了来那度胺一种新晶型forml, SCIN0PHRAM公司W02011034504 公开了来那度胺新晶型，NATC0PHARM公司在专利W02011111053中公开了来那度胺新晶型 form-1 ;HETER0 RESEARCH FOUNDATION 在专利 W02012127493 中公开了来那度胺的一种新 晶型，南京迪卡凯文公司在专利CN101817813中公开了来那度胺新晶型IV，重庆医药工业 研究院有限公司在专利CN102453021中公开了来那度胺新晶型I。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的在于提供来那度胺新晶型a，该晶型的制备工艺简单，晶型物理化 学性质稳定，适用于各种形式制剂。
[0007] 本发明的目的在于提供一种来那度胺的晶型a，粉末X-射线衍射图谱中在 2 0 ±0.2° 为 10. 1，12. 4, 21. 5, 22. 9 和 32. 4 处有衍射特征峰。
[0008] 优选的，所述晶型粉末X-射线衍射图谱中在2 0 ±0.2°为10. 1，12. 4,17. 3， 18. 1，18. 4,19. 7, 21. 5, 22. 9, 24. 5, 25. 6, 26. 6, 27. 9 和 32. 4 处有衍射特征峰。
[0009] 优选的，所述晶型粉末X-射线衍射图谱如图1所示。
[0010] 本发明的另一目的在于提供一种制备所述来那度胺晶型Cl的方法，包括如下步 骤：
[0011] 1)将任意固体形态的来那度胺在有机溶剂中加热溶解；
[0012] 2)将来那度胺的溶解液冷却，滴加至反溶剂中加入晶种析晶；
[0013] 3)过滤得到晶型a，
[0014] 其中加热溶解温度一般为80°C至回流温度，优选回流温度；析晶温度优选室温至 60°C，优选40°C -50°C，最优选45°C ;晶种是由其他方法获得，加入量为投料量的0. 5 %~ 1. 0 %均可。
[0015] 优选的，所述步骤1)中的有机溶剂为有机酸，更优选包括碳原子数1-4的羧酸。
[0016] 优选的，所述步骤2)中的反溶剂为醇类溶剂，更优选包括碳原子数2-5的醇类溶 剂。
[0017] 优选的，所述有机酸选自甲酸或乙酸，最优选乙酸。
[0018] 优选的，所述反溶剂选自丙醇或正丁醇，更优选正丁醇。
[0019] 晶种的制备途径为使用专利W02005023192A中提供的晶型C为原料，采用研磨3 小时或高温熔融快速转晶的方法制备得到。
[0020] 本发明的另一目的还在于提供一种包含所述来那度胺晶型a，并混有一种或多种 药用赋形剂的组合物。
[0021] 本发明的组合物包括适于口服和注射等给药途径，优选口服给药途径。剂型包括 片剂，胶囊，分散剂和混悬剂，优选胶囊。
[0022] 所述组合物制成片剂或胶囊。
[0023] 本发明的另一目的还在于提供所述来那度胺的晶型a作为活性成分在制备治疗 多发性骨髓瘤和骨髓增生异常综合症药物中的应用。
[0024] 本发明的晶型稳定易得，在制剂中应用时药物成形效果好，能够达到制剂要求。
【附图说明】
[0025] 图1是本发明来那度胺晶型a的XRD图谱。
【具体实施方式】
[0026] 实施例一
[0027] 将来那度胺LOg与乙酸10.0 ml置于反应瓶中，加热至回流，使固体完全溶解，在 搅拌的条件下自然冷却至45°C，将100mL正丁醇预热至45°C，滴加来那度胺的乙酸溶液，加 入晶种保温搅拌至析出固体，过滤固体得到晶型a。经检测，其XRD图谱如图1所示。
[0028] 实施例二
[0029] 将来那度胺1.0 g与乙酸10.0 ml置于反应瓶中，加热至回流，使固体快完全溶解， 在搅拌的条件下自然冷却至45 °C，将150ml异丙醇预热至35 °C，滴加来那度胺的乙酸溶液， 加入1 %的晶种保温搅拌至析出固体，过滤固体得到晶型a。经检测，其XRD图谱与图1基 本吻合。
[0030] 实验例一样品稳定性试验
[0031] 取实施例一和实施例二所得晶型样品在加速（30°C，RH65%和40°C，RH75% )条件 下放置一个月后检测样品稳定性，数据结果见表1和表2 :
[0036] 通过稳定试验可以看出，本发明晶型在各种考察条件下稳定性表现良好，符合药 品应用。
【主权项】
1. 一种来那度胺的晶型a，其特征为，粉末X-射线衍射图谱中在2 0 ±0. 2°为10. 1， 12. 4, 21. 5, 22. 9和32. 4处有衍射特征峰。2. 根据权利要求1所述的来那度胺的晶型a，其特征为，粉末X-射线衍射图谱中 在 2 0 ±0. 2 ° 为 10. 1，12. 4,17. 3,18. 1，18. 4,19. 7,21. 5,22. 9,24. 5,25. 6,26. 6,27. 9 和 32. 4处有衍射特征峰，优选的，所述晶型a的XRH)衍射图谱如图1所示。3. -种制备如权利要求1所述的来那度胺的晶型a的方法，包括如下步骤： 1) 将任意固体形态的来那度胺在有机溶剂中加热溶解； 2) 将来那度胺的溶解液冷却，滴加至反溶剂中加入晶种析晶； 3) 过滤得到晶型a。4. 根据权利要求3所述的制备如权利要求1所述的来那度胺的晶型a的方法，其特征 在于，所述步骤1)中的有机溶剂为有机酸，优选包括碳原子数1-4的羧酸。5. 根据权利要求3所述的制备如权利要求1所述的来那度胺的晶型a的方法，其特征 在于，所述步骤2)中的反溶剂为醇类溶剂，优选包括碳原子数2-5的醇类溶剂。6. 根据权利要求4所述的制备如权利要求1所述的来那度胺的晶型a的方法，其特征 在于，所述有机酸选自甲酸或乙酸，优选乙酸。7. 根据权利要求5所述的制备如权利要求1所述的来那度胺的晶型a的方法，其特征 在于，所述反溶剂选自丙醇或正丁醇，优选正丁醇。8. 包含如权利要求1-2任意一项所述的来那度胺的晶型a，并混有一种或多种药用赋 形剂的组合物。9. 根据权利要求8所述的组合物，其特征在于，所述组合物制成片剂、胶囊、分散剂或 混悬剂，优选胶囊。10. 根据权利要求1-2任意一项所述的来那度胺的晶型a，作为活性成分在制备治疗 多发性骨髓瘤和骨髓增生异常综合症药物中的应用。
【专利摘要】本发明公开了来那度胺晶型及其制备方法和医药用途。具体地，本发明涉及来那度胺的一种新晶型α及其制备方法，以及含有治疗有效量的该化合物晶型的药物组合物和在该晶型用于制备治疗多发性骨髓瘤和骨髓增生异常综合症中的医药用途。本发明提供的来那度胺的晶型α，粉末X-射线衍射图谱中在2θ±0.2°为10.1，12.4，21.5，22.9和32.4处有衍射特征峰，制备该晶型的方法，包括如下步骤：1)将任意固体形态的来那度胺在有机溶剂中加热溶解；2)将来那度胺的溶解液冷却，滴加至反溶剂中加入晶种析晶；3)过滤得到晶型α。该晶型稳定易得，非常适合制剂成药应用。
【IPC分类】C07D401/04, A61K31/454, A61P35/00, A61P7/06
【公开号】CN105085473
【申请号】CN201410169124
【发明人】何雷, 刘学良, 徐士伟
【申请人】江苏豪森药业股份有限公司, 连云港宏创药业有限公司
【公开日】2015年11月25日
【申请日】2014年4月24日