拆分制备s-五氟苦杏仁酸的方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种光学纯手性有化合物的拆分制备方法，尤其涉及一种以S-1-萘乙胺为拆分剂拆分制备S-五氟苦杏仁酸的方法。
【背景技术】
[0002]五氟苦杏仁酸作为一种手性的化合物，具有R型和S型两种对映体构型，在医药生产、不对称合成、光学拆分等多个领域具有重要的应用。但是目前研究中，关于五氟苦杏仁酸的拆分报道则较为少见，所以如何制备S-五氟苦杏仁酸成为本发明所要解决的问题。
【发明内容】
[0003]本发明采用S-1-萘乙胺为拆分剂，可以成功实现拆分制备S-五氟苦杏仁酸。发明操作如下:
本发明是以五氟苦杏仁酸为原料，S-1-萘乙胺为拆分剂，在醇溶剂中进行反应，得五氟苦杏仁酸的s-ι-萘乙胺盐，通过降温、结晶分离得到S-五氟苦杏仁酸的s-ι-萘乙胺盐，盐用酸游离得S-五氟苦杏仁酸；反应母液蒸除溶剂醇后，冷却后加水及碱进行游离，再经萃取、干燥、浓缩可回收得拆分剂S-1-萘乙胺。根据所述本发明中所用的拆分剂为S-1-萘乙胺，体系中摩尔加入量为五氟苦杏仁酸的1.0-2.0倍。根据所述S-五氟苦杏仁酸的拆分制备具体步骤如下:以五氟苦杏仁酸为原料，S-1-萘乙胺为拆分剂，在甲醇或乙醇溶剂中进行反应，得五氟苦杏仁酸的S-1-萘乙胺盐，反应所需溶剂的质量为S-五氟苦杏仁酸的10-30倍，反应结束后经降温、结晶、分离得到S-五氟苦杏仁酸的S-1-萘乙胺盐，所得盐利用盐酸或硫酸进行游离，再经过有机溶剂二氯甲烷或乙酸乙酯的萃取、干燥、浓缩得S-五氟苦杏仁酸。根据所述本发明中所用的拆分剂S-1-萘乙胺回收步骤如下:将反应母液中的甲醇或乙醇蒸出后，往浓缩后的母液加入一定量的氢氧化钠或是氨水，调节PH值至在11~13，再经过有机溶剂二氯甲烷或乙酸乙酯的萃取、干燥、浓缩得S-1-萘乙胺。
[0004]使用本发明，不仅成功的实现了拆分五氟苦杏仁酸制备S-五氟苦杏仁酸，而且最终产品收率高，光学纯度好。同时所用的拆分剂易于回收再利用，可以极大的降低拆分成本。
[0005]具体实施方法:
实施例1
(I)五氟苦杏仁酸的拆分
5 O L反应釜内，加入3 5 L甲醇作为溶剂，2.4 2 KG消旋五氟苦杏仁酸，开启搅拌、升温。回流条件下，往体系中滴加S-1-萘乙胺1.90KG。滴加完毕，回流条件反应1.0小时后，降至室温，将析出白色固体过滤，得粗品S-五氟苦杏仁酸的S-1-萘乙胺盐1.71KG。将所得1.7IKGS-五氟苦杏仁酸的S-1-萘乙胺盐加入到以15L的甲醇溶液中，升温进行溶解，等固体完全溶解后，进行降温，降至室温后，将结晶固体进行过滤，得精制后的S-五氟苦杏仁酸的S-1-萘乙胺盐1.50KG。
[0006](2 )酸解盐获得S-五氟苦杏仁酸
将上步所得S-五氟苦杏仁酸的S-1-萘乙胺盐1.50KG溶解于5KG水中，滴加盐酸调解PH值至4，往体系中加入1.5L 二氯甲烷，进行萃取，分液以后，上层水层再用0.7L 二氯甲烷洗涤两次，将几次萃取得到的二氯甲烷用无水硫酸钠进行干燥、浓缩得S-五氟苦杏仁酸
0.87KG，相对于体系中所加S-五氟苦杏仁酸收率为71.9%，且检测所得S-五氟苦杏仁酸的ee 值为 99.4%。
[0007](3)回收S-1-萘乙胺
将拆分五氟苦杏仁酸的母液进行浓缩，蒸除甲醇。冷却后，将浓缩后的母液与酸解获得S-五氟苦杏仁酸的水层集中在一起，使用40% NaOH溶液调节PH值至12。调节PH值后，往体系中加入3.0L 二氯甲烷，进行萃取，分液以后，上层水层再用1.0L 二氯甲烷洗涤两次，将几次萃取得到的二氯甲烷用无水硫酸钠进行干燥、浓缩得S-1-萘乙胺1.76KG，回收率为92.6%。
[0008]实施例2
(I)五氟苦杏仁酸的拆分
50L反应釜内，加入40L乙醇作为溶剂，2.42KG消旋五氟苦杏仁酸，开启搅拌、升温。回流条件下，往体系中滴加S-1-萘乙胺2.00KG。滴加完毕，回流条件反应1.5小时后，降至室温，将析出白色固体过滤，得粗品S-五氟苦杏仁酸的S-1-萘乙胺盐1.65KG。将所得
1.65KGS-五氟苦杏仁酸的S-1-萘乙胺盐加入到以15L的乙醇溶液中，升温进行溶解，等固体完全溶解后，进行降温，降至室温后，将结晶固体进行过滤，得精制后的S-五氟苦杏仁酸的S-1-萘乙胺盐1.42KG。
[0009](2 )酸解盐获得S-五氟苦杏仁酸
将上步所得S-五氟苦杏仁酸的S-1-萘乙胺盐1.42KG溶解于5KG水中，滴加盐酸调解PH值至4，往体系中加入1.5L 二氯甲烷，进行萃取，分液以后，上层水层再用0.7L 二氯甲烷洗涤两次，将几次萃取得到的二氯甲烷用无水硫酸钠进行干燥、浓缩得S-五氟苦杏仁酸
0.84KG，相对于体系中所加S-五氟苦杏仁酸收率为69.4%，且检测所得S-五氟苦杏仁酸的ee 值为 99.6%。
[0010](3)回收S-1-萘乙胺
将拆分五氟苦杏仁酸的母液进行浓缩，蒸除乙醇。冷却后，将浓缩后的母液与酸解获得S-五氟苦杏仁酸的水层集中在一起，使用氨水调节PH值至12。调节PH值后，往体系中加入3.0L 二氯甲烷，进行萃取，分液以后，上层水层再用1.0L 二氯甲烷洗涤两次，将几次萃取得到的二氯甲烷用无水硫酸钠进行干燥、浓缩得S-1-萘乙胺1.88KG，回收率为94.0%。
【主权项】
1.一种S-五氟苦杏仁酸的制备方法其特征在于:本发明是以五氟苦杏仁酸为原料，S-1-萘乙胺为拆分剂，在醇溶剂中进行反应，得五氟苦杏仁酸的S-1-萘乙胺盐，反应体系降温、结晶、抽滤得到S-五氟苦杏仁酸的S-1-萘乙胺盐，盐再用醇重结晶；重结晶后盐经酸化、萃取、干燥、浓缩得S-五氟苦杏仁酸；所有含拆分剂溶液脱醇后，用碱进行游离，再经萃取、干燥、浓缩可回收得拆分剂S-1-萘乙胺。2.根据权利要求1所述一种S-五氟苦杏仁酸的拆分制备方法，其特征在于:本发明中所用的拆分剂为S-1-萘乙胺，体系中摩尔加入量为五氟苦杏仁酸的1.0-2.0倍。3.根据权利要求1所述一种S-五氟苦杏仁酸的拆分制备方法，其特征在于:拆分及重结晶所以溶剂醇为甲醇或乙醇。4.根据权利要求1所述一种S-五氟苦杏仁酸的拆分制备方法，其特征在于:盐酸化所用酸为盐酸或硫酸。5.根据权利要求1所述一种S-五氟苦杏仁酸的拆分制备方法，其特征在于:盐酸化及回收拆分剂碱化的萃取过程所用萃取剂为二氯甲烷或乙酸乙酯。6.根据权利要求1所述一种S-五氟苦杏仁酸的拆分制备方法，其特征在于:拆分剂S-1-萘乙胺回收碱化过程所用的碱为氢氧化钠溶液或氨水溶液。
【专利摘要】本发明公开了一种S-五氟苦杏仁酸的拆分制备方法。具体操作如下：以消旋五氟苦杏仁酸为原料，S-1-萘乙胺为拆分剂，在醇溶剂中进行反应，得五氟苦杏仁酸的S-1-萘乙胺盐，盐酸化处理得S-五氟苦杏仁酸；含拆分剂的溶液脱醇、碱化后可回收拆分剂S-1-萘乙胺。本发明具备条件温和，操作简单，产品收率高、光学纯度高的特点，而且拆分剂可以回收循环利用，极其适合生产S-五氟苦杏仁酸。
【IPC分类】C07C51/487, C07C59/56
【公开号】CN105061190
【申请号】CN201510554344
【发明人】彭静
【申请人】彭静
【公开日】2015年11月18日
【申请日】2015年9月2日