一种6-（5-氯-2-吡啶基）-5-羟基-7-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并［3,4b］吡嗪的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种药物化合物中间体的制备方法，具体地说是一种抗失眠药右佐匹 克隆的中间体6- (5-氯-2-吡啶基）-5-羟基-7-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4b]吡 嗪的制备方法。
【背景技术】
[0002] 右佐匹克隆（Eszopiclone)是美国Sepracor公司开发的最新一代的镇静催眠 药。本品作为佐匹克隆（Zopiclone)的单一异构体，是第一个获准长期使用的失眠症治疗 药物，可长期用于改善起始睡眠（难以入睡）和维持睡眠质量(夜间觉醒或早间觉醒过早)。 6- (5-氯-2-吡啶基)-5_羟基-7-氧代-6, 7 -二氢-5H-吡咯并[3,4b]吡嗪是制备右佐 匹克隆的中间体，其现有合成工艺通常是在硼氢化钾、硼氢化钠的二氧六环或四氢呋喃体 系中；硼烷-四氢呋喃体系中还原6- (5-氯-2-吡啶基)-5, 7-二氧代-6, 7-二氢-5H-吡 咯并（3,4-b)吡嗪的5-位酮基得到。制备工艺中需要使用大量有机溶剂一一四氢呋喃或 二氧六环先将底物溶解，然后在均相体系中进行区域选择性还原反应；在后处理过程，采用 水析出料方式以避免蒸馏高温引起副产物的生成。文献《新型催眠镇静药佐匹克隆类似物 的合成》（中国药物化学杂志，1996,6, 1,26-30)中报道了包含中间体6- (5-氯-2-吡啶 基）-5-羟基-7-氧代-6, 7 -二氢-5H-吡咯并[3,4b]吡嗪和佐匹克隆类似物的合成工艺 过程，文献采用二氧六环溶解底物后，加入硼氢化钾进行反应，反应完全水析得到粗品，再 经精制得到还原产物，总收率为64. 1% ;中国专利CN101058582A对还原工艺进行了改进，合 成收率达到80%-92%。专利工艺需要用到大量有机溶剂去溶解底物，其实施方案之一需要使 用到底物质量30倍体积的二氧六环，在其它方案中同样需要使用到大量四氢呋喃、乙腈等 有机溶剂。传统制备技术有机溶剂消耗量大、后处理直接水析出料的现状，不仅带来生产成 本升高的弊端，还由于水析废水中的有机溶剂无法回收处理致使三废排放量大且难以处理 以及无法避免出现的有机废水的带料损失。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的就是针对现有技术的缺陷，提供一种新的6- (5-氯-2-吡啶基)_5， 7_二氧代_6, 7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡嗪的还原方法，具有还原反应不需使用有机溶 剂、不产生有机废水、生产成本低、收率高、产品质量好的特点。
[0004] 本发明以6- (5-氯-2-吡啶基）-5,7_二氧代_6,7_二氢-5H-吡咯并（3,4-b) 吡嗪为原料，在水中以金属硼氢化物为还原剂，区域选择性还原6- (5-氯-2-吡啶基）-5， 7_二氧代_6,7_二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡嗪的5-位酮基，制备得到6- (5-氯-2-吡啶 基）-5-羟基-7-氧代-6, 7 -二氢-5H-吡咯并[3,4b]吡嗪。其合成路线如下所示：
本发明提供一种新的6- (5-氯-2-吡啶基)-5, 7-二氧代-6, 7-二氢-5H-吡咯并[3， 4-b]P[t嗪的还原方法，其特征在于：通过预先对主原料--6- (5-氯-2-啦啶基)-5, 7-二 氧代-6, 7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡嗪进行处理、在还原反应体系中加入表面活性剂， 实现以水替代二氧六环或四氢呋喃等有机溶剂作为还原反应溶剂的方式进行还原反应，具 体包括如下步骤： 在包含有表面活性剂的溶剂中，加入经过处理的6-( 5-氯-2-吡啶基)-5, 7-二氧代-6， 7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡嗪；搅拌均匀后，再加入金属硼氢化物进行还原反应；反应 完全后，冷冻、过滤、干燥得到6_(5_氯_2_吡啶基)_5_羟基_7_氧代-6, 7 -二氢-5H-P比 咯并[3,4b]吡嗪。
[0005] 所用的表面活性剂为吐温-60或吐温-80。
[0006] 所用的表面活性剂的体积为6-( 5-氯-2-吡啶基)-5, 7-二氧代-6, 7-二氢-5H-吡 咯并[3,4-b]吡嗪质量的0? 005~0? 01倍。
[0007] 所用的溶剂为水，水的体积为6- (5-氯-2-吡啶基）-5, 7-二氧代-6, 7-二 氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡嗪质量的15~20倍。
[0008] 进行还原反应前，所用的6- (5-氯-2-吡啶基)-5, 7-二氧代-6, 7-二氢-5H-吡 咯并[3,4-b]吡嗪经过粉碎过40目筛网处理。
[0009] 所用的金属硼氢化物为硼氢化钠或硼氢化钾。
[0010] 所用的金属硼氢化物与6- (5-氯-2-吡啶基）-5, 7-二氧代-6, 7-二氢-5H-吡 咯并[3,4-b]吡嗪的质量比为0? 070~0? 075 :1。
[0011] 还原反应的温度为〇°C~10°C，优选0°C~5°C。
[0012] 将金属硼氢化物加入反应体系时，采用分次加入方式，控制加料时间20分钟~30 分钟。
[0013] 本发明的有益效果是：在右佐匹克隆合成工艺过程的还原反应，在以水替代二氧 六环或四氢呋喃等有机溶剂作为反应溶剂的两相体系中进行，克服了现有技术普遍认为该 右佐匹克隆中间体需要在有机溶剂溶解的均相反应体系中制备得到的技术偏见。采用本发 明工艺避免产生大量有机废水、改善了生产现场环境，避免出现有机废水的带料损失。本发 明工艺具有生产成本低、有利于环境保护、适合于工业化大生产的优点。
【具体实施方式】
[0014] 以下用实例对本发明做举例说明，这些实例旨在帮助了解本发明的技术手段。但 应理解，这些实施例只是示例性的，本发明并不局限于此。
[0015] 实施例一 向反应瓶内加入l〇〇〇ml水、0. 5ml吐温-80、经过粉碎过40目筛网处理的50g的 6- (5-氯-2-吡啶基)-5, 7-二氧代-6, 7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡嗪，搅拌均勾，降温 至5°C以下，开始于0°C~5°C分次加入3. 5g硼氢化钾，加入硼氢化钾时间为20分钟~30 分钟。加毕，继续于〇°C~5°C搅拌反应8小时。反应完毕，过滤，0°C~5°C的水100mlX3 洗涤滤饼，干燥，得到47.lg的6-( 5-氯-2-吡啶基)-5_羟基-7-氧代-6, 7-二氢-5H-吡 咯并[3,4b]吡嗪，HPLC纯度98. 4%。
[0016] 实施例二 向反应瓶内加入900ml水、0.3ml吐温-80、经过粉碎过40目筛网处理的60g的 6- (5-氯-2-吡啶基)-5,7_二氧代_6,7_二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡嗪，搅拌均勾，降温 至5°C以下，开始于0°C~5°C分次加入4. 5g硼氢化钠，加入硼氢化钠时间为20分钟~30 分钟。加毕，继续于2°C~5°C搅拌反应9小时。反应完毕，过滤，0°C~5°C的水120mlX3 洗涤滤饼，干燥，得到56. 2g的6_(5_氯_2_吡啶基)_5_羟基_7_氧代-6, 7-二氢-5H-P比 咯并[3,4b]吡嗪，HPLC纯度98. 6%。
[0017] 实施例三 向反应瓶内加入l〇〇〇ml水、0.4ml吐温-60、经过粉碎过40目筛网处理的50g的 6- (5-氯-2-吡啶基)-5,7_二氧代_6,7_二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡嗪，搅拌均勾，降温 至5°C以下，开始于0°C~5°C分次加入3. 7g硼氢化钠，加入硼氢化钠时间为20分钟~30 分钟。加毕，继续于1°C~5°C搅拌反应9小时。反应完毕，过滤，0°C~5°C的水100mlX3 洗涤滤饼，干燥，得到47. 0g的6-( 5-氯-2-吡啶基)-5_羟基-7-氧代-6, 7-二氢-5H-吡 咯并[3,4b]吡嗪，HPLC纯度98. 5%。
[0018] 实施例四 向反应瓶内加入900ml水、0.3ml吐温-60、经过粉碎过40目筛网处理的60g的 6- (5-氯-2-吡啶基)-5,7_二氧代_6,7_二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡嗪，搅拌均勾，降温 至5°C以下，开始于0°C~5°C分次加入4. 2g硼氢化钾，加入硼氢化钾时间为20分钟~30 分钟。加毕，继续于2°C~5°C搅拌反应9小时。反应完毕，过滤，0°C~5°C的水120mlX3 洗涤滤饼，干燥，得到56.lg的6-(5_氯-2-吡啶基)-5_羟基-7-氧代-6, 7-二氢-5H-吡 咯并[3,4b]吡嗪，HPLC纯度98. 1%。
【主权项】
1. 一种6- (5-氯-2-吡啶基)-5-羟基-7-氧代-6, 7-二氢-5H-吡咯并[3, 4b]吡嗪 的制备方法，其特征在于：通过预先对主原料--6- (5-氯-2-吡啶基）-5, 7-二氧代-6， 7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡嗪进行处理、在还原反应体系中加入表面活性剂，实现以水 替代二氧六环或四氢呋喃等有机溶剂作为还原反应溶剂的方式进行还原反应，具体包括如 下步骤： 在包含有表面活性剂的溶剂中，加入经过处理的6-( 5-氯-2-吡啶基)-5, 7-二氧代-6， 7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡嗪；搅拌均匀后，再加入金属硼氢化物进行还原反应；反应 完全后，冷冻、过滤、干燥得到6_(5_氯_2_吡啶基)_5_羟基_7_氧代-6, 7 -二氢-5H- P比 咯并[3,4b]吡嗪。2. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的表面活性剂为吐温-60或吐 温 _80〇3. 如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述的表面活性剂的体积为 6- (5-氯-2-吡啶基)-5, 7-二氧代-6, 7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡嗪质量的0? 005~ 0. 01 倍。4. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的溶剂为水，水的体积为 6- (5-氯-2-吡啶基）-5, 7-二氧代-6, 7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡嗪质量的15~20 倍。5. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：进行还原反应前，所用的 6- (5-氯-2-吡啶基）-5, 7-二氧代-6, 7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡嗪经过粉碎过40 目筛网处理。6. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的金属硼氢化物为硼氢化钠或硼 氢化钾。7. 如权利要求1或6所述的制备方法，其特征在于：所述的金属硼氢化物与 6- (5-氯-2-吡啶基）-5，7-二氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b ]吡嗪的质量比为 0. 070 ~0. 075 :1。8. 如权利要求1或6或7所述的制备方法，其特征在于：将金属硼氢化物加入反应体 系时，采用分次加入方式，控制加料时间20分钟~30分钟。9. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：还原反应的温度为0°C~10°C，优选 (TC~5。。。
【专利摘要】本发明提供一种右旋佐匹克隆中间体6-（5-氯-2-吡啶基）-5-羟基-7-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并［3,4b］吡嗪的制备方法。以6-（5-氯-2-吡啶基）-5，7-二氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并［3，4-b］吡嗪为主原料，通过预先对主原料进行处理、在还原反应体系中加入表面活性剂，实现以水替代二氧六环或四氢呋喃等有机溶剂作为还原反应溶剂的方式进行还原反应。本发明工艺克服了现有技术普遍认为该中间体需要在有机溶剂溶解的均相反应体系中制备得到的技术偏见，避免产生大量有机废水、改善了生产现场环境，避免出现有机废水的带料损失。本发明工艺具有生产成本低、有利于环境保护、适合于工业化大生产的优点。
【IPC分类】C07D487/04
【公开号】CN105037370
【申请号】CN201510360595
【发明人】廖俊, 付林, 曾建华, 冯旋, 赵成安
【申请人】华中药业股份有限公司
【公开日】2015年11月11日
【申请日】2015年6月26日