一种3-亚甲基异苯并呋喃-1(3h)-酮的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种已知化合物的合成方法，更具体的说涉及一种3-亚甲基异苯并 呋喃-1 (3H)-酮的合成方法。
【背景技术】
[0002] 原白头翁素（Protoanemonin，式B)存在于一些天然植物中。文献报道原白头翁素 具有抗菌、抗肿瘤和杀虫等生物活性。但是，原白头翁素在室温下放置2~4天，就能生成 二聚体白头翁素（Anemonin，式C)，从而使其生物活性降低或消失，这在很大程度上限制了 它的开发价值；
文献报道以原白头翁素的结构为母体，在五元环上引入苯环取代基合成3-亚甲基异 苯并呋喃-1(3H)_酮，增加环外双键电子云的密度，不仅可以提高五元稳定性，而且使得抗 菌、抗肿瘤和杀虫等生物活性增加。
[0003] 3-亚甲基异苯并呋喃-1 (3H)-酮的合成多有文献报道，早期国外文献报道了它的 两种合成方法，下式1与式2所示：
式2 :3_亚甲基异苯并呋喃-1 (3H)-酮的合成路线2 上述两条合成路线都是以邻乙炔基苯甲酸为起始原料，虽然合成路线只有一步反应， 但用到的原料较为昂贵，或者得到的不是单一化合物。合成路线1要用到金属钌的有机化 合物这类贵重的催化剂，合成路线2只能得到50%的目标化合物，要经过复杂的分离纯化 过程。
[0004] 吴健等人在论文3-亚甲基异苯并呋喃-1 (3H)-酮的合成中报道了如下的合成路 线：
3-亚甲基异苯并呋喃-1 (3H)-酮的合成路线3 该路线以邻甲基苯甲酸甲酯为起始原料，所用原料较为低廉，开辟了一种新的制备 3-亚甲基异苯并呋喃-1 (3H)-酮的合成方法，但反应路线较长，最终收率很低。
【发明内容】
[0005] 本发明旨在提供一种合成3-亚甲基异苯并呋喃-1 (3H)-酮的方法，所要解决的技 术问题是遴选新的工艺路线，使得工艺简单可行。
[0006] 本发明工艺路线以2-乙酰基苯甲酸为起始原料，在酸性条件下发生分子内酯化 反应，缩合成环得到3-亚甲基异苯并呋喃-1 (3H)-酮。该过程化学反应式如下：
本发明的制备方法包括： (1) 将2-乙酰基苯甲酸、甲苯投入到连有分水器、冷凝管的反应瓶中，滴加2~3滴浓硫 酸，升温到110~115°C搅拌下回流反应，反应过程不断分出产生的水分； (2) 反应结束后，减压浓缩除去反应溶剂甲苯； (3 )将浓缩所得产物加入乙醇等醇类溶剂，缓慢搅拌析晶。
[0007] 采用上述技术方案的有益效果是： (1) 与邻乙炔基苯甲酸为起始原料的方法相比，避免了贵重金属催化剂的使用，或者避 免了繁琐复杂的分离纯化过程； (2) 与邻甲基苯甲酸甲酯为起始原料的路线相比，只有一步反应，工艺操作更加简单， 总收率大幅度提尚； (3) 本工艺在反应过程中，可以不断分离出产生的水分，使得反应能够充分进行，提高 了原料2-乙酰基苯甲酸的利用率。所用溶剂甲苯，蒸馏回收后可以供后继批次使用，减少 了废液的产生量，同时降低了成本； (4) 反应原料来源广泛，2-乙酰基苯甲酸、甲苯、硫酸都可以从市场购得。
【具体实施方式】
[0008] 下面对本发明的技术方案进行说明，以便于本技术领域的技术人员理解。
[0009] 实施例一： 向连接有分水器、冷凝器的l〇〇〇mL三口烧瓶中加入500mL甲苯、164.2g(l.Omol) 2-乙酰基苯甲酸、室温搅拌下滴加2滴浓硫酸，外温升温到115°C保持回流反应。反应过程 中将分水器上层的甲苯回流入反应瓶中，不断分出产生的水，反应10小时，TLC法检测原料 2-乙酰基苯甲酸反应完全，最终从分水器下层约分出水分12mL左右。减压蒸馏，回收甲苯， 所得残渣加入乙醇搅拌析晶，得白色固体120. 0g，收率82. 2%。
[0010] 实施例二： 向连接有分水器、冷凝器的lOOOrnL三口烧瓶中加入500mL甲苯、164.2g(l.Omol) 2-乙酰基苯甲酸、室温搅拌下滴加2滴浓硫酸，外温升温到120°C保持回流反应。反应过程 中将分水器上层的甲苯回流入反应瓶中，不断分出产生的水，反应10小时，TLC法检测原料 2-乙酰基苯甲酸反应完全，最终从分水器下层约分出水分12mL左右。减压蒸馏，回收甲苯， 所得残渣加入乙醇搅拌析晶，得白色固体117. 0g，收率80. 1%。
[0011] 实施例三： 向连接有分水器、冷凝器的lOOOrnL三口烧瓶中加入500mL甲苯、164. 2g(1.0mol) 2-乙酰基苯甲酸、室温搅拌下滴加3滴浓硫酸，外温升温到115°C保持回流反应。反应过程 中将分水器上层的甲苯回流入反应瓶中，不断分出产生的水，反应12小时，TLC法检测原料 2-乙酰基苯甲酸反应完全，最终从分水器下层约分出水分llmL左右。减压蒸馏，回收甲苯， 所得残渣加入乙醇搅拌析晶，得白色固体124. 0g，收率84. 8%。
[0012] 由上述三个实施例中可以看出，采用本发明申请的方法制备3-亚甲基异苯并呋 喃-1 (3H)-酮的收率均在80%以上，所用溶剂都可回收套用，三废产生量小，减少了对环境 的污染，是一种绿色环保的合成方法。
[0013] 上述对发明进行了示例性描述，显然本发明具体实现并不受上述方式的限制，只 要采用了本发明的方法构思和技术方案进行的这种非实质改进，或未经改进将发明的构思 和技术方案直接应用于其他场合的，均在本发明的保护范围之内。
【主权项】
1. 一种3-亚甲基异苯并呋喃-I(3H)-酮(式I)的合成方法：以2-乙酰基苯甲酸(式A)为反应物，在酸性条件下，有机溶剂中，经分子内酯化反应脱水缩合得到：2. 根据权利要求1所述的合成3-亚甲基异苯并呋喃-I(3H)-酮的方法，其特征在于： 所述酸性条件可以为硫酸、盐酸等无机酸。3. 根据权利要求1所述的合成3-亚甲基异苯并呋喃-I(3H)-酮的方法，其特征在于： 所述有机溶剂为甲苯、二甲苯等苯系物，优选甲苯。4. 根据权利要求1所述的合成3-亚甲基异苯并呋喃-I(3H)-酮的方法，其特征在于： 反应温度为ll〇°C~120°C。
【专利摘要】一种3-亚甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮的新合成方法，以2-乙酰基苯甲酸（式A）为起始反应物，在酸性条件下，苯系有机溶剂中发生分子内酯化反应生成3-亚甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮。本发明与其他工艺路线相比，只有一步反应，大大缩短了反应步骤，而且原料易得、便于工业化，总收率80%以上。
【IPC分类】C07D307/88
【公开号】CN105037307
【申请号】CN201510350442
【发明人】陈国祥, 陶春蕾, 杨欣怡, 邵凤, 徐怀友, 王慧
【申请人】安徽万邦医药科技有限公司
【公开日】2015年11月11日
【申请日】2015年6月24日