一种含三氟甲基取代连续季碳中心环氧丙烷衍生物及合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药化工合成技术领域，具体涉及一种含三氟甲基取代连续季碳中心 环氧丙烷衍生物及合成方法。
【背景技术】
[0002] 近年来，含氟有机化合物受到了科学家们越来越多的关注，呈现出蓬勃发展的趋 势。含氟有机化合物广泛存在于医药、日用品、功能材料和国防工业等领域。例如，很多农 药或药物分子中至少含有一个氟原子或含氟基团；全氟烷烃具有独特的热稳定性、化学稳 定性和表面活性，已被用于合成人造血液、润滑剂和表面活性剂；含氟化合物作为光刻胶应 用于电子工业，可用于制造大规模集成电路等。研究表明，氟原子很难被极化，因为氟原子 的原子半径很小而且又具有高的电负性。所以，碳-氟键是高度极化且极其稳定的化学键。 因此，向有机化合物分子中引入氟原子或者含氟基团通常会显著改善化合物的化学性质、 物理性质以及生物活性。然而，存在于自然界的含氟天然产物种类却十分有限。为了满足 人们生产与研究对有机含氟化合物数量和种类增长的迫切需要，发展高效合成有机含氟 化合物的方法，一直是化学家们亟待解决的核心任务之一。
[0003] 连续季碳中心环氧丙烷衍生物是很多药物、功能活性分子及天然产物的重要结构 单元，也是极具应用价值的反应原料及合成中间体。研究表明，向分子中引入含氟基团，特 别是三氟甲基，常常能有效地改善母体分子的化学性质、物理性质以及生物活性。因此，含 三氟甲基取代连续季碳中心环氧丙烷衍生物的合成在医药、化工及材料领域是极具应用价 值的。同时，此类化合物也是重要的合成中间体及化工原料，在有机合成中具有重要的用途 (M.Shimizu,T.Fujimoto,X.Liu,T.Hiyama,Chem.Lett. 2004, 33, 438 - 439)。因此，三氣甲 基取代的含连续季碳中心环氧丙烷衍生物的合成与应用是有机合成化学及药物学的研究 前沿热点和难点领域之一。
[0004] 构建含三氟甲基取代连续季碳中心环氧丙烷衍生物的传统合成方法一般基 于1，1-二溴（氯）-3, 3, 3-三氟甲基丙酮的合成转化（此311；[1111211，1'.?11」;[1]1〇1:〇，11. Minezaki,T.Hata,T.Hiyama,J.Am.Chem.Soc. 2001, 123, 6947 - 6948 ；M.Shimizu,T. Fujimoto,X.Liu,H.Minezaki,T.Hata,T.Hiyama,Tetrahedron2003, 59, 9811 - 9823)。此 类方法不仅对反应条件要求苛刻（需要无水、无氧及低温技术），而且使用过量的昂贵的锂 试剂浪费了较多财力；同时多步分离纯化过程中产生了大量的锂盐及废液，生产过程中容 易引起的环境污染、严重威胁人的安全。因此，发展环境友好地、实用地构建含三氟甲基取 代连续季碳中心环氧丙烷衍生物的合成方法一直受到科学界及工业界的广泛关注。
[0005] 商品化的N-对甲苯磺酰基酮腙具有种类丰富、价格便宜、无毒、易储存等特 点，用其合成结构复杂且功能多样性的分子已引起了大家的极大兴趣（J.R.Fulton，V. K.Aggarwal,J.deVicente,Eur.J.Org.Chem. 2005, 1479 - 1492 ；J.Barluenga,C.Vald0S, Angew.Chem.Int.Ed. 2011, 50, 7486 - 7500 ；Angew.Chem. 2011, 123, 7626 - 7640 ； Z.Shao,H.Zhang,Chem.Soc.Rev.2012, 41, 560-572；H.Jiang,ff.Fu,H.Chen,Chem.Eur.J.2012, 18, 11884 - 11888 ；Q.Xiao,Y.Zhang,J.Wang,Acc.Chem.Res.2013, 46, 236 - 247 ； Y.Xia,Y.Zhang,J.Wang,ACSCatal.2013, 3, 2586-2598)。但是目前还没有利用N-对甲苯 磺酰基酮腙为原料直接合成含三氟甲基取代连续季碳中心环氧丙烷衍生物的报道。
【发明内容】
[0006] 为了解决以上现有技术的缺点和不足之处，本发明的首要目的在于提供一种含三 氟甲基取代连续季碳中心环氧丙烷衍生物的合成方法。
[0007] 本发明的另一目的在于提供一种由上述方法合成得到的含三氟甲基取代连续季 碳中心环氧丙烷衍生物。
[0008] 本发明目的通过以下技术方案实现：
[0009] -种含三氟甲基取代连续季碳中心环氧丙烷衍生物的合成方法，包括以下操作步 骤：
[0010] 在反应器中，加入N-对甲苯磺酰基酮腙、三氟甲基酮、碱、相转移催化剂和溶剂， 在70~90°C下搅拌反应12~24小时，反应结束后冷却至室温，反应液过滤，减压蒸除溶剂 得粗产物，经柱层析提纯得到含三氟甲基取代连续季碳中心环氧丙烷衍生物。
[0011] 所述的N-对甲苯磺酰基酮腙为
1-茚酮对甲苯磺酰腙、1-四氢萘酮对 甲苯磺酰腙或1-苯并环庚酮对甲苯磺酰腙；其中，Ts表示对甲苯磺酰基，R1为苯基、对溴 苯基、间溴苯基、对氯苯基、间氯苯基、对氟苯基、间氟苯基、邻氟苯基、对碘苯基、对甲苯基、 对甲氧基苯基、对甲硫基苯基、对二甲氨基苯基、对氰基苯基、对三氟甲基苯基、对甲砜基苯 基、对甲酸甲酯基苯基、对硝基苯基、3, 4-二甲氧基苯基、3, 4-二氯苯基、2-萘基、2-噻吩 基、3-吡啶基或2-苯基乙基；R2为甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基或叔丁基。
[0012] 所述的三氟甲基酮为
其中，R3为苯基，对溴苯基、间溴苯基、对氯苯基、 间氯苯基、对氟苯基、间氟苯基、邻氟苯基、对甲苯基、对甲氧基苯基、对甲酸甲酯基苯基，甲 基，乙基，异丙基，环己基或叔丁基。
[0013] 所述N-对甲苯磺酰基酮腙与三氟甲基酮的摩尔比优选为（1~2) :1。
[0014] 所述碱优选为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、甲醇钠、乙酸钠、叔丁醇钾和 叔丁醇钠中的一种或两种以上；碱的加入量与N-对甲苯磺酰基酮腙的摩尔比为（1~ 1. 5) :1〇
[0015] 所述相转移催化剂优选为四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基碘化铵、四丁基氟 化铵、四丁基硫氢酸铵、苄基三乙基氯化铵、苄基三甲基氯化铵和四丁基溴化膦中的一种或 两种以上；相转移催化剂的加入量与三氟甲基酮的摩尔比优选为0. 2 :1。
[0016] 所述的溶剂优选为甲苯、苯、二甲苯、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃和乙腈中的一种或 两种以上的混合。
[0017] 所述的柱层析提纯是指以体积比为（5~1000) :1的石油醚：乙酸乙酯的混合溶 剂为洗脱液的柱层析提纯。
[0018] -种含三氟甲基取代连续季碳中心环氧丙烷衍生物，通过以上方法制备得到。
[0019] 上述含三氟甲基取代连续季碳中心环氧丙烷衍生物为两个非对映异构体，即主要 非对映异构体和次要非对映异构体，主要非对映异构体与次要非对映异构体的质量比为 (2. 2 ~70) :1〇
[0020] 本发明方法所涉及的反应方程式如下式所示：
[0021]
<5
[0022] 本发明的制备方法及所得到的产物具有如下优点及有益效果：
[0023] (1)本发明的合成方法不使用过渡金属催化剂，所用原料无毒、廉价易得；反应对 官能团适应性好，对底物适应性广，产物收率高，非对映选择性好；
[0024] (2)本发明的合成方法可以放大至克级规模生产，且操作简单、安全，反应条件温 和，对水和空气不敏感，具有良好的工业应用前景。
【附图说明】
[0025] 图1是实施例1-8所得产物主要非对映异构体的氢谱图；
[0026] 图2是实施例1-8所得产物主要非对映异构体的碳谱图；
[0027] 图3是实施例1-8所得产物主要非对映异构体的氟谱图。
【具体实施方式】
[0028] 下面结合实施例及附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限 于此。
[0029] 实施例1
[0030] 在装有回流冷凝管25毫升反应瓶中，加入0. 2毫摩尔苯乙酮对甲苯磺酰腙、0. 2毫 摩尔碳酸铯、0. 02毫摩尔苄基三乙基氯化铵，2毫升甲苯，在25°C搅拌反应1小时后，加入 0. 1毫摩尔2, 2, 2-三氟甲基苯乙酮，反应体系在90°C搅拌反应12小时，停止加热及搅拌， 冷却至室温。乙酸乙酯萃取反应液，减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标 产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为1000 :1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，得产物主要 非对映异构体，产率为97%。
[0031] 实施例2
[0032] 在装有回流冷凝管25毫升反应瓶中，加入0.2毫摩尔苯乙酮对甲苯磺酰腙、0.3毫 摩尔碳酸钾、〇. 02毫摩尔苄基三乙基氯化铵，2毫升甲苯，在25°C搅拌反应1小时后，加入 0. 1毫摩尔2, 2, 2-三氟甲基苯乙酮，反应体系在90°C搅拌反应12小时，停止加热及搅拌， 冷却至室温。乙酸乙酯萃取反应液，减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标 产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为1000 :1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，得产物主要 非对映异构体，产率为93%。
[0033] 实施例3
[0034] 在装有回流冷凝管25毫升反应瓶中，加入0.2毫摩尔苯乙酮对甲苯磺酰腙、0.2毫 摩尔叔丁醇钾、〇. 02毫摩尔苄基三乙基氯化铵，2毫升甲苯，在25°C搅拌反应1小时后，加入 0. 1毫摩尔2, 2, 2-三氟甲基苯乙酮，反应体系在90°C搅拌反应12小时，停止加热及搅拌， 冷却至室温。乙酸乙酯萃取反应液，减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标 产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为1000 :1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，得产物主要 非对映异构体，产率为94%。
[0035] 实施例4
[0036] 在装有回流冷凝管25毫升反应瓶中，加入0.2毫摩尔苯乙酮对甲苯磺酰腙、0.2毫 摩尔碳酸铯、0. 02毫摩尔苄基三乙基氯化铵，2毫升乙腈，在25°C搅拌反应1小时后，加入 0. 1毫摩尔2, 2, 2-三氟甲基苯乙酮，反应体系在90°C搅拌反应12小时，停止加热及搅拌， 冷却至室温。乙酸乙酯萃取反应液，减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标 产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为1000 :1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，得产物主要 非对映异构体，产率为93%。
[0037] 实施例5
[0038] 装有回流冷凝管25毫升反应瓶中，加入0. 2毫摩尔苯乙酮对甲苯磺酰腙、0. 2毫摩 尔碳酸铯、0. 02毫摩尔苄基三乙基氯化铵，2毫升1，2-二氯乙烷，在25°C搅拌反应1小时 后，加入0. 1毫摩尔2, 2, 2-三氟甲基苯乙酮，反应体系在90°C搅拌反应12小时，停止加热 及搅拌，冷却至室温。乙酸乙酯萃取反应液，减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得 到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为1000 :1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，得产 物主要非对映异构体，产率为86%。
[0039] 实施例6
[0040] 在装有回流冷凝管25毫升反应瓶中，