不对称联苯甲酸同分异构体分离的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种不对称联苯甲酸同分异构体分离的方法。
【背景技术】
[0002] 4'-甲基-[1，1'_联苯]-2-羧酸（I)常用来作为有机合成中间体，可用来合成 沙坦联苯。
[0003] 2-甲基-9-芴酮在叔丁醇钾条件下开环制备I时，发生不对称开环，开环产物I 所占比例为60 %，开环产物II所占比例为40 %，两种产物的性质很接近，较难实现分离得 到目标产物I。其开环反应方程式如下所示：
[0004]
[0005] 对于具有联苯甲酸结构同分异构体的分离，主要包括以下方法：一是利用混合物 的酸性不同进行分离，但此类同分异构体的酸性大多很相似，难以达到良好的分离效果；二 是利用包结法进行分离，主要采用0 _环糊精进行包结分离，该方法需要较长的包结时间， 操作较为繁琐；三是利用在水溶液或有机溶液溶解度不同进行分离，但此类同分异构体的 溶解度相似，分离效果一般。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的在于提供一种分离效果好的不对称联苯甲酸同分异构体分离的方 法。
[0007] 本发明的技术解决方案是：
[0008] -种不对称联苯甲酸同分异构体分离的方法，其特征是：依次包括下列步骤：
[0009] (1)将4'-甲基-[1，1'_联苯]-2-羧酸（I)和4-甲基-[1，1'_联苯]-2-羧酸 (II)的混合酸和无机碱在水溶液中混合；
[0010] (2)溶液经搅拌，使溶清制备金属盐；
[0011] (3)加热至回流将部分水蒸馏出来使溶液浑浊；
[0012] (4)冷却溶液使析出固体；
[0013] (5)将固体再溶于水溶液中，酸化得到产物。
[0014] 步骤（2)溶液还进行辅助加热。
[0015] 步骤（1)中的无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化1丐、氢氧化镁或强氧化铝。
[0016] 混合酸和一元碱的摩尔比例为1:1 ;混合酸和二元碱的摩尔比例为2:1 ;混合酸和 三元碱的摩尔比例为3:1。
[0017] 步骤⑷析出固体时的控制温度为0°C、10°C或20°C。
[0018] 步骤（5)所用的酸为盐酸。
[0019] 本发明中，对分离出的产物进行核磁共振氢谱分析，根据各自甲基峰所占比例进 行判断。
[0020] 本发明反应条件温和，操作简便，分离效果好。
[0021] 下面结合实施例对本发明作进一步说明。
【具体实施方式】
[0022] 各实施例中所述混合酸为4'-甲基-[l，r-联苯]-2-羧酸（I)和4-甲 基-[1，1' -联苯]-2-羧酸（II)的混合酸。
[0023] 实施例1 :
[0024] 将混合酸（4. 24g, 20mmol)和氢氧化钾（1. 12g, 20mmol)置于反应瓶中，加入100mL 水，磁力搅拌使其溶清，然后油浴加热，将部分水蒸馏出来使溶液略浑浊，然后降温至〇°C， 析出白色固体，过滤，将滤饼再溶于水中，加盐酸调PH至4-6,析出固体，过滤，烘干，得 1.42g产物，产率为33. 5%，I的纯度为76%。
[0025] 实施例2:
[0026] 将混合酸（4. 24g, 20mmol)和氢氧化妈（0? 74g,lOmmol)置于反应瓶中，加入100mL 水，磁力搅拌并油浴加入使其溶清，继续升温将部分水蒸馏出来使溶液略浑浊，然后降温至 〇°C，析出白色固体，过滤，将滤饼再溶于水中，加盐酸调pH至4-6,析出固体，过滤，烘干，得 1.61g产物，产率为38. 0%，I的纯度为87%。
[0027] 实施例3 :
[0028] 将混合酸（6. 36g, 30mmol)和氢氧化错（0. 78g,lOmmol)置于反应瓶中，加入200mL 水，磁力搅拌并油浴加入使其溶清，继续升温将部分水蒸馏出来使溶液略浑浊，然后降温至 〇°C，析出白色固体，过滤，将滤饼再溶于水中，加盐酸调pH至4-6,析出固体，过滤，烘干，得 3. 31g产物，产率为52. 0%，I的纯度为72%。
[0029] 实施例4:
[0030] 将混合酸（4. 24g, 20mmol)和氢氧化镁（0? 58g,lOmmol)置于反应瓶中，加入100mL 水，磁力搅拌并油浴加入使其溶清，继续升温将部分水蒸馏出来使溶液略浑浊，然后降温至 l〇°C，析出白色固体，过滤，将滤饼再溶于水中，加盐酸调pH至4-6,析出固体，过滤，烘干， 得1.29g产物，产率为30. 4%，I的纯度为98%。
[0031] 实施例5:
[0032] 将混合酸（4. 24g, 20mmol)和氢氧化镁（0? 58g,lOmmol)置于反应瓶中，加入100mL 水，磁力搅拌并油浴加入使其溶清，继续升温将部分水蒸馏出来使溶液略浑浊，然后降温至 〇°C，析出白色固体，过滤，将滤饼再溶于水中，加盐酸调pH至4-6,析出固体，过滤，烘干，得 1. 59g产物，产率为37. 5%，I的纯度为97%。
[0033] 实施例6 :
[0034] 将混合酸（42. 42g, 200mmol)和氢氧化镁（5. 83g,lOOmmol)置于反应瓶中，加入 800mL水，磁力搅拌并油浴加入使其溶清，继续升温将部分水蒸馏出来使溶液略浑浊，然后 降温至0°C，析出白色固体，过滤，将滤饼再溶于水中，加盐酸调pH至4-6,析出固体，过滤， 烘干，得16. 93g产物，产率为39. 9%，I的纯度为97%。
【主权项】
1. 一种不对称联苯甲酸同分异构体分离的方法，其特征是：依次包括下列步骤： (1) 将4'-甲基-[1，1'-联苯]-2-羧酸（I )和4-甲基-[1，1'-联苯]-2-羧酸（II) 的混合酸和无机碱在水溶液中混合； (2) 溶液经搅拌，使溶清制备金属盐； (3) 加热至回流将部分水蒸馏出来使溶液浑浊； (4) 冷却溶液使析出固体； (5 )将固体再溶于水溶液中，酸化得到产物。2. 根据权利要求1所述的不对称联苯甲酸同分异构体分离的方法，其特征是：步骤（2) 溶液还进行辅助加热。3. 根据权利要求1或2所述的不对称联苯甲酸同分异构体分离的方法，其特征是：步 骤（1)中的无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁或强氧化铝。4. 根据权利要求1或2所述的不对称联苯甲酸同分异构体分离的方法，其特征是：混 合酸和一元碱的摩尔比例为I : 1;混合酸和二元碱的摩尔比例为2 : 1;混合酸和三元碱 的摩尔比例为3 : 1。5. 根据权利要求1或2所述的不对称联苯甲酸同分异构体分离的方法，其特征是：步 骤（4)析出固体时的控制温度为(TC、KTC或20°C。6. 根据权利要求1或2所述的不对称联苯甲酸同分异构体分离的方法，其特征是：步 骤（5 )所用的酸为盐酸。
【专利摘要】本发明公开了一种不对称联苯甲酸同分异构体分离的方法，将混合酸和无机碱在水溶液中混合；溶液经搅拌，使溶清制备金属盐；加热至回流将部分水蒸馏出来使溶液浑浊；冷却溶液使析出固体；将固体再溶于水溶液中，酸化得到产物。本发明反应条件温和，操作简便，分离效果好。
【IPC分类】C07C63/331, C07C51/487
【公开号】CN105037134
【申请号】CN201510263586
【发明人】王巧纯, 龙中柱, 安娜, 汪家宏, 刘建森, 金伟群
【申请人】启东东岳药业有限公司, 华东理工大学
【公开日】2015年11月11日
【申请日】2015年5月21日