一种3-氧代环丁烷羧酸的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于化学合成领域，涉及一种医药中间体的合成方法，具体是涉及一种 3-氧代环丁烷羧酸的合成方法。
[0002]
【背景技术】
[0003] 3-氧代环丁烷羧酸是一种重要的医药中间体，可以应用于多种原料药的合成。比 如凝血酶抑制剂、激酶抑制剂及很多抗肿瘤药物中都得到应用。3-氧代环丁烷羧酸的需求 量也很大。目前文献中提到的常规的3-氧代环丁烷羧酸的合成方法原料成本较高，导致了 其造价高昂，另外常规的3-氧代环丁烷羧酸的合成方法中流程较为复杂，合成工艺中质量 控制较为困难，另外制备得到的3-氧代环丁烷羧酸的产品收率也较低，并且得到的3-氧代 环丁烷羧酸的提纯难度也很大，因此常规的3-氧代环丁烷羧酸的合成方法并不适合工业 化大规模生产。
[0004]
【发明内容】
[0005] 要解决的技术问题：常规的3-氧代环丁烷羧酸的合成方法原料成本较高，流程复 杂，控制困难，产品收率低，难以提纯，不适合工业化大规模生产。
[0006] 技术方案：针对上述问题，本发明公开了一种3-氧代环丁烷羧酸的合成方法，具 体步骤如下： (1) 在烧瓶中加入N，N-二甲基甲酰胺（DMF)和叔丁醇钾，搅拌，冰浴，_5°C，滴加丙二酸 二异丙酯溶于DMF中，3.0h滴加完毕，升温到20°C搅拌1.0h，加入2,2_二甲氧基-1， 3_二溴丙烷，搅拌1小时后升温至140°C，保持4天，反应结束后蒸出一半的DMF，降温至 15°C，加入水，搅拌均匀后加入正庚烷1公斤萃取四次，有机相干燥后减压蒸馏，得到产品 A； (2) 向烧瓶中投入第一步所得的产品A，搅拌中加入水和浓盐酸，升温至75-80°C，保持 30h，升温至102-106°C，保持120h，反应结束后蒸去2/3的溶剂，再用二氯甲烷萃取，有 机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，得到粗品，二氯甲烷和正庚烷重结晶得到终产品。
[0007] 本发明所述的合成反应的路线如下：
[0008] 有益效果：本发明的3-氧代环丁烷羧酸的合成方法属于大规模的生产工艺，制 备过程中使用的原料成本较为便宜，合成方法中工艺过程步骤少，并且操作容易，后处理简 单，并且制备得到的3-氧代环丁烷羧酸具有较高的纯度。
[0009]
【具体实施方式】[0010] 实施例一： (1)取5L烧瓶中加入DMF2. 2公斤和叔丁醇钾424g，搅拌，冰浴，-5°C，滴加丙二 酸二异丙酯678g溶于1.0LDMF中，3.0h滴加完毕，升温到20°C搅拌1.0h，加入2， 2-二甲氧基-1，3-二溴丙烷472g，搅拌1小时后升温至140°C，保持4天，反应结束后蒸 出一半的DMF，降温至15°C，加入1. 5L水，搅拌均匀后加入正庚烷1公斤萃取四次，有机 相干燥后减压蒸馏，得到产品400g。
[0011] (2)向2L烧瓶中投入250g步骤（1)所得的产品，搅拌中加入350g水和460g 浓盐酸，升温至75-80°C，保持30h，升温至102-106°C，保持120h，反应结束后蒸去三分 之二的溶剂，二氯甲烷萃取，有机相无水硫酸钠干燥后浓缩，得到粗品，二氯甲烷和正庚烷 重结晶得到40g产品。
[0012] 实施例二： 1. 1500L反应釜中加入DMF550kg和叔丁醇钾225Kg，搅拌，冰浴，-5°C，滴加丙二 酸二异丙酯350Kg溶于250KgDMF中，5. 5h滴加完毕，升温到20°C搅拌2. 0h，加入2， 2-二甲氧基-1，3-二溴丙烷234Kg，搅拌1小时后升温至130°C，保持85小时，反应结束后 蒸出大部分DMF，降温至15°C，加入300Kg水，搅拌均匀后加入正庚烷300L萃取3次，有 机相干燥后减压蒸馏，得到产品295Kg。
[0013] 2. 2000L反应釜中加入295Kg前步所得产品，搅拌中加入450Kg水和450Kg浓盐 酸，升温至75-80°C，保持32h，升温至102-106°C，保持120h，反应结束后蒸去三分之二 的溶剂，二氯甲烷萃取，有机相无水硫酸钠干燥后浓缩，得到粗品，二氯甲烷和正庚烷重结 晶得到45Kg产品，HPLC测定纯度为98. 1%。
【主权项】
1. 一种3-氧代环丁烷羧酸的合成方法，其特征在于所述的合成方法步骤如下： (1) 在烧瓶中加入N，N-二甲基甲酰胺和叔丁醇钾，搅拌，冰浴，-5°C，滴加丙二酸二异 丙酯溶于DMF中，3.0h滴加完毕，升温到20°C搅拌Ih，加入2,2_二甲氧基-1，3-二溴 丙烷，搅拌1小时后升温至140°C，保持4天，反应结束后蒸出一半的DMF，降温至15°C， 加入水，搅拌均匀后加入正庚烷1公斤萃取四次，有机相干燥后减压蒸馏，得到产品A; (2) 向烧瓶中投入第一步所得的产品A，搅拌中加入水和浓盐酸，升温至75-80°C，保持 30h，升温至102-106°C，保持120h，反应结束后蒸去2/3的溶剂，再用二氯甲烷萃取，有 机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，得到粗品，二氯甲烷和正庚烷重结晶得到终产品。2. 根据权利要求1所述的一种3-氧代环丁烷羧酸的合成方法，其特征在于所述的的 3_氧代环丁烷羧酸的工业化合成方法的路线如下：3. 根据权利要求1所述的一种3-氧代环丁烷羧酸的合成方法，其特征在于步骤（1)具 体如下： (1) 取5L烧瓶中加入DMF2. 2公斤和叔丁醇钾424g，搅拌，冰浴，-5°C，滴加丙二 酸二异丙酯678g溶于1.0LDMF中，3.0h滴加完毕，升温到20°C搅拌1.0h，加入2， 2-二甲氧基-1，3-二溴丙烷472g，搅拌1小时后升温至140°C，保持4天，反应结束后蒸 出一半的DMF，降温至15°C，加入I. 5L水，搅拌均匀后加入正庚烷1公斤萃取四次，有机 相干燥后减压蒸馏，得到产品A为400g。4. 根据权利要求1所述的一种3-氧代环丁烷羧酸的合成方法，其特征在于步骤（2)具 体如下： (2) 向2L烧瓶中投入250g步骤（1)所得的产品A，搅拌中加入350g水和460g浓 盐酸，升温至75-80°C，保持30h，升温至102-106°C，保持120h，反应结束后蒸去三分之 二的溶剂，二氯甲烷萃取，有机相无水硫酸钠干燥后浓缩，得到粗品，二氯甲烷和正庚烷重 结晶得到40g终产品。5. 根据权利要求1所述的一种3-氧代环丁烷羧酸的合成方法，其特征在于步骤（1)具 体如下： (1)向1500L反应釜中加入DMF550Kg和叔丁醇钾225Kg，搅拌，冰浴，-5°C，滴加丙 二酸二异丙酯 350Kg溶于 250KgDMF中，5.5h滴加完毕，升温到20°C搅拌2.0h，加入 2, 2-二甲氧基-1，3-二溴丙烷234Kg，搅拌1小时后升温至130°C，保持85小时，反应结束 后蒸出大部分DMF，降温至15°C，加入300Kg水，搅拌均匀后加入正庚烷300L萃取3次， 有机相干燥后减压蒸馏，得到产品A为295Kg。6. 根据权利要求1所述的一种3-氧代环丁烷羧酸的合成方法，其特征在于步骤（2)具 体如下： (2)向2000L反应釜中加入295Kg步骤（1)所得的产品A，搅拌中加入450Kg水和450Kg浓盐酸，升温至75-80°C，保持32h，升温至102-106°C，保持120h，反应结束后蒸去三分 之二的溶剂，二氯甲烷萃取，有机相无水硫酸钠干燥后浓缩，得到粗品，二氯甲烷和正庚烷 重结晶得到45Kg终产品。7. 根据权利要求6所述的一种3-氧代环丁烷羧酸的合成方法制备得到的3-氧代环丁 烷羧酸的纯度为98. 1%。
【专利摘要】本发明涉及一种3-氧代环丁烷羧酸的合成方法，所述的合成方法具体步骤如下：（1）在烧瓶中加入N，N-二甲基甲酰胺和叔丁醇钾，搅拌，冰浴，滴加丙二酸二异丙酯溶于ＤＭＦ中，3.0ｈ滴加完毕，升温到搅拌，加入2，2-二甲氧基-1，3-二溴丙烷，搅拌后升温至140℃，保持4天，蒸出一半的ＤＭＦ，降温，加入水，搅拌均匀后加入正庚烷1公斤萃取四次，有机相干燥后减压蒸馏，得到产品A；（2）向烧瓶中投入第一步所得的产品A，搅拌中加入水和浓盐酸，升温，蒸去2/3的溶剂，再用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，得到粗品，二氯甲烷和正庚烷重结晶得到终产品。本发明的合成方法步骤少，并且操作容易，后处理简单，并且制备得到的3-氧代环丁烷羧酸具有较高的纯度。
【IPC分类】C07C62/24, C07C51/373
【公开号】CN105037130
【申请号】CN201510295767
【发明人】凌静, 杜建坤
【申请人】苏州维泰生物技术有限公司
【公开日】2015年11月11日
【申请日】2015年6月3日