S-6-羟基-1-氨基茚满制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种光学纯手性化合物的拆分制备方法，尤其涉及一种动态动力学拆 分制备S_6_羟基-1-氛基讳满的方法。
【背景技术】
[0002] 茚化合物可作为医药和农药的中间体，最近几年，国内外发开了不少以茚为母体 的系列化合物药物和兽药。S-6-羟基-1-氨基茚满作为其中一种重要的手性医药中间体， 在现有的6-羟基-1-氨基茚满相关报道中，关于如何制备得到光学纯S-6-羟基-1-氨基 茚满则鲜有报道。通过研究文献可以发现，利用动力学及动态动力学拆分制备S型化合物， 对于任何产品来说都是一个技术难题。本发明以脂肪酶南极假丝酵母脂肪酶B为拆分催化 剂，雷尼镍为消旋催化剂，通过选择S-I-苏合香醇乙酸酯为酰基供体成功实现了动态动力 学拆分制备S-6-羟基-1-氨基茚满，并且最终产物为S构型的，且最终产品收率好，纯度 尚。
【发明内容】
[0003] 本发明要解决的技术问题是利用脂肪酶南极假丝酵母脂肪酶B为拆分催化剂，雷 尼镍为消旋催化剂，如何高收率、高选择性的动态动力学拆分制备S-6-羟基-1-氨基茚满。
[0004] 为了解决上述问题，本发明提供了一种动态动力学拆分制备S-6-羟基-1-氨基 茚满的方法：1)在高压反应釜中，以甲苯为溶剂，按摩尔比1:1.0-2.0的比例加入6-羟 基-1-氨基茚满和酰基供体S-I-苏合香醇乙酸酯，再按原料6-羟基-1-氨基茚满质量分 数1%-10%的比例加入脂肪酶南极假丝酵母脂肪酶B和雷尼镍，高压釜密封用氮气置换后， 通入氢气至压力I. 0-2. OMPa并升温至40-75°C反应8-20小时，即可将6-羟基-1-氨基茚 满完全转化为S-6-羟基-1-氨基茚满的乙酰基化合物，且产物ee值达99%以上；反应结束 后，将溶液进行浓缩，柱层析，得纯S-6-羟基-1-氨基茚满的乙酰基化合物，2)将步骤1所 得S-6-羟基-1-氨基茚满乙酰化合物溶解在以一定体积比配制的醇与酸液的混合溶液中、 氮气保护条件下，加热回流反应一定时间，S-6-羟基-1-氨基茚满乙酰化合物完全水解得 S_6_羟基-1-氨基讳满盐；3)将步骤2所得S_6_羟基-1-氨基讳满盐进行喊化处理，然后 通过有机溶剂萃取、干燥、浓缩即可得到光学纯的S-6-羟基-1-氨基茚满，最终产品纯度可 达99%以上。
[0005] 本发明利用常见的原料成功实现了用动态动力学拆分制备S-6-羟基-1-氨基茚 满及其盐酸盐，同时还具备消旋催化剂廉价易得、原料利用完全、产品光学纯度高等特点。 在S-6-羟基-1-氨基茚满的生产制备中，具有极大的指导和应用价值。
[0006] 具体实施方法： 实施例1 1、拆分6-羟基-1-氨基茚满 在1000ML高压釜中，加入500ML甲苯，74. 5G6-羟基-1-氨基茚满，90. 2g S-I-苏合 香醇乙酸酯，5g褶皱念珠菌脂肪酶和IOg雷尼镍，密封高压釜，用氮气将釜内空气进行置换 后往高压釜内通入氢气至压力I. 5MP，开启搅拌，并升温至45°C进行反应；19小时后，取样 检测，6-羟基-1-氨基茚满完全转化为S-6-羟基-1-氨基茚满的乙酰基化合物；反应结束 后，将溶液进行浓缩，柱层析，得纯S-6-羟基-1-氨基茚满的乙酰基化合物70. lg，收率为 91. 1%〇
[0007] 2、酸解获得S-6-羟基-1-氛基讳满盐 取几次重复上一步骤制得的S-6-羟基-1-氨基茚满的乙酰基化合物95. 5g加入到 1000 ml的乙醇和浓盐酸以体积比1:1混合的溶液中，通入氮气进行保护，然后加热回流，反 应9小时后，点板检测S-6-羟基-1-氨基茚满的乙酰基化合物完全水解得S-6-羟基-1-氨 基讳满盐酸盐。
[0008] 3、喊化获得S-6-羟基-1-氛基讳满 往上步所得反应完全的溶液缓慢滴加氢氧化钠溶液，并进行搅拌，检测溶液PH值至 12,停止添加氢氧化钠溶液，再加入300ML二氯甲烷，分液，上层水液再次用IOOmL的二氯 甲烷萃取3次，将几次萃取得到的二氯甲烷溶液用无水硫酸钠进行干燥、浓缩得S-6-羟 基-1-氨基茚满69. 0g，收率为92. 6%，HPLC检测最终产品的ee值为99. 5%。
[0009]实施例2 1、拆分6-羟基-1-氨基茚满 在1000ML高压釜中，依次加入500ML甲苯，74. 5G6-羟基-1-氨基茚满，100g S-I-苏 合香醇乙酸酯，7g褶皱念珠菌脂肪酶和14g雷尼镍，密封高压釜，用氮气将釜内空气进行置 换，然后往高压釜内通入氢气至压力I. 5MP，开启搅拌，并升温至70°C进行反应；11小时后， 取样检测，6-羟基-1-氨基茚满完全转化为S-6-羟基-1-氨基茚满的乙酰基化合物；反应 结束后，将溶液进行浓缩，柱层析，得S-6-羟基-1-氨基茚满的乙酰基化合物90. 5g，收率为 94. 7%〇
[0010] 2、酸解获得S-6-羟基-1-氛基讳满盐 取几次重复上一步骤制得的S-6-羟基-1-氨基茚满的乙酰基化合物95. 5g加入到 1000 ml的乙醇和浓硫酸以体积比2:1混合的溶液中，通入氮气进行保护，然后加热回流， 反应10小时后，点板检测S_6_羟基-1-氛基讳满的乙醜基化合物完全水解得S_6_轻 基-1-氨基茚满硫酸盐。
[0011] 3、喊化获得S-6-羟基-1-氛基讳满 往上步所得反应完全的溶液缓慢滴加氨水溶液，并进行搅拌，检测溶液PH值至12,停 止添加氨水溶液，再加入300ML乙酸乙酯，分液，下层水液再次用IOOmL的乙酸乙酯萃取3 次，将几次萃取得到的乙酸乙酯溶液用无水硫酸钠进行干燥、浓缩得S-6-羟基-1-氨基茚 满68. 2g，收率为91. 6%，HPLC检测最终产品的ee值为99. 6%。
【主权项】
1. S-6-径基-1-氨基巧满的制备方法其特征在于：1)在高压反应蓋中，W甲苯为溶剂， 按摩尔比1:1. 0-2. 0的比例加入6-径基-1-氨基巧满和酷基供体S-1-苏合香醇乙酸醋， 再按原料6-径基-1-氨基巧满质量分数1 % -10 %的比例加入脂肪酶南极假丝酵母脂肪酶 B和消旋催化剂雷尼儀，高压蓋密封用氮气置换后，通入氨气至压力1. 0-2.OMI^a并升溫至 40-75°C反应8-20小时，即可将6-径基-1-氨基巧满完全转化为S-6-径基-1-氨基巧满 的乙酷基化合物；反应结束后，将溶液进行浓缩，柱层析，得纯S-6-径基-1-氨基巧满的乙 酷基化合物，2)将步骤1所得S-6-径基-1-氨基巧满乙酷化合物溶解在一定体积比配制的 醇与酸液的混合溶液中、氮气保护条件下，加热回流反应一定时间，S-6-径基-1-氨基巧满 乙酷化合物完全水解得S-6-径基-1-氨基巧满盐；3)将步骤2所得S-6-径基-1-氨基巧 满盐进行碱化处理，然后用有机溶剂萃取、干燥、浓缩即可得到光学纯的S-6-径基-1-氨基 巧满，最终产品纯度可达99%W上；根据所述，其反应方程式如下：〇2. 根据权利要求1所述S-6-径基-1-氨基巧满的制备方法，其特征在于：步骤1)中 的酷基供体为S-1-苏合香醇乙酸醋，其与1-氨基巧的投料比为摩尔比1:1~2.0。3. 根据权利要求1所述S-6-径基-1-氨基巧满的制备方法，其特征在于：步骤1)中 的生物拆分酶为南极假丝酵母脂肪酶B，反应体系中加入量为1-氨基巧质量的1% -10%。4. 根据权利要求1所述S-6-径基-1-氨基巧满的制备方法，其特征在于：步骤1)中 的消旋催化剂为雷尼儀，反应体系中加入量为1-氨基巧质量的1% -10%。5. 根据权利要求1所述S-6-径基-1-氨基巧满的制备方法，其特征在于：步骤1)中 通入氨气的压力为1. 0-2.OMPa。6. 根据权利要求1所述S-6-径基-1-氨基巧满的制备方法，其特征在于：步骤1)中 反应溫度为40-75 °C。
【专利摘要】本发明公开了一种动态动力学拆分制备S-6-羟基-1-氨基茚满的方法。以6-羟基-1-氨基茚满为原料，南极假丝酵母脂肪酶B为拆分催化剂，S-1-苏合香醇乙酸酯为酰基供体，雷尼镍为消旋催化剂，在高压釜中通入氢气进行反应，6-羟基-1-氨基茚满完全转化为S-6-羟基-1-氨基茚满的乙酰基化合物；反应产物经纯化、酸解等操作得S-6-羟基-1-氨基茚满盐，盐经过碱化、萃取、干燥、浓缩等操作得S-6-羟基-1-氨基茚满，且产物ee值大于99%。本发明具备消旋催化剂廉价易得、原料利用完全、产品光学纯度高等特点，在S-6-羟基-1-氨基茚满的生产制备中，具有极大的指导和应用价值。
【IPC分类】C12P41/00, C12P13/00
【公开号】CN105002257
【申请号】CN201510521090
【发明人】陈永军
【申请人】陈永军
【公开日】2015年10月28日
【申请日】2015年8月24日