芳基取代的磷酰胺类衍生物及其在医学上的应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种通式（I)所示的芳基取代的磷酰胺类衍生物、其立体异构体或药 学上可以接受的盐、其制备方法以及含有它们的药物组合物以及在制备治疗病毒感染性疾 病中的药物中的用途。
【背景技术】
[0002] 乙肝是世界性的疾病之一，它由乙肝病毒引起。世界上有三分之一的人口均在某 种程度上感染了乙肝病毒，其中包括3亿5千万慢性携带者。在一些亚洲和非洲国家，乙肝 已经变成流行性疾病，尤其是在中国。乙肝病毒能引起急性和慢性感染，急性感染通常伴随 着肝脏发炎、呕吐、黄疸，极个别的还会引起死亡，而慢性感染有可能诱发肝硬化及肝癌。目 前虽然可以通过疫苗预防乙肝病毒感染，但仍无有效的方法治疗慢性乙肝疾病。
[0003] 乙肝病毒是一种嗜肝性的脱氧核糖核酸（DNA)病毒，具有环状的部分双链DNA基 因组。较短的一条链有1700到2800个核苷酸，较长的一条链有3020到3320个核苷酸，而 这条长链则编码病毒的DNA聚合酶。乙肝病毒的基因组编码了四个已知基因一一C、X、P和 S。基因C编码核蛋白（HBcAg)，基因S编码表面抗原（HBsAg)，基因P则编码DNA聚合酶， 而基因X编码的蛋白功能尚不清楚，但是它被认为与肝癌的发生有关，因为它激活了诱导 细胞增值的基因，并且让生长调节因子失活。
[0004] 乙肝病毒的生命周期复杂，是通过未知受体和内吞作用进入细胞，其基因组被宿 主蛋白Cha石油醚rones转移到细胞核。在细胞核里，乙肝病毒通过宿主细胞的DNA聚 合酶将部分双链DNA转化为完整的双链DNA，并且将形态改变为通过共价键结合的环状 DNA(cccDNA)。cccDNA作为模板，转录四个病毒mRNA。这四个转录子作为模板，被转运进 细胞质，被翻译成病毒的膜蛋白，核蛋白及DNA聚合酶。最长的mRNA(3. 5kb，长于病毒基因 组）作为模板复制新的基因组拷贝，转录核衣壳蛋白及病毒DNA聚合酶。同时，这个3. 5kb 长的RNA将逆转录出乙肝病毒DNA的反义链，随后完成病毒正义链。双链DNA会作为新的 子病毒输出或者重新回到细胞核形成新的cccDNA。
[0005] 乙肝病毒RNA和DNA的合成依赖于乙肝病毒DNA聚合酶，乙肝病毒DNA聚合酶对 于病毒的复制是必须的。该聚合酶有四个结构域：对于乙肝病毒复制的开始及核衣壳的装 配很重要的末端蛋白、间隔蛋白、逆转录酶及用于降解前基因组RNA模板的RNaseH结构域。 尽管如此，缺乏校对功能导致了乙肝病毒DNA聚合酶的高突变率。
[0006] 利用DNA聚合酶抑制剂来做为抗乙肝病毒药物已经称为一个颇具吸引力的选择。 特殊的病毒聚合酶抑制剂属于核苷类似物家族。对于慢性乙肝病人的治疗由于口服抗乙 肝病毒核苷类似物药物而得到了改善。在血清中，核苷类似物能迅速将乙肝病毒DNA降至 不可测的水平，并且起效机制明确：核苷类似物竞争性抑制了病毒DNA聚合酶的活性。同 时，与干扰素IFN-a相比，核苷类似物表现出良好的耐受性及更小的不良反应。到目前 为止，有五种核苷类似物乙肝病毒DNA聚合酶抑制剂作为治疗慢性乙肝的药物，在美国及 欧洲上市，包括：lamivudine、adefovirdipivoxil、entecavir、telbivudine、tenofovir disoproxilfumarate、famciclovir和Clevudine，还有其他几个药物处于在研阶段，如tenofoviralafenamide(化合物A)、pradefovir、besifovir等。同时，因为病毒在肝脏中 残留以及病毒聚合酶引起的突变（包括病毒聚合酶氨基酸的替换突变），长期抗病毒治疗 可能会引起病毒的抗药性和选择性。这对于开发新型抗病毒药物提出了要求。
[0007] 替诺福韦（tenofovir)，化学名称为[(IR)-2-(6-氨基嘌呤-9-基）-1-甲基-乙 氧基]甲基磷酸（PMPA)，是一种核苷酸类逆转录酶抑制剂，具有抗HBV和HIV;但是由于其 含有磷酸基团，具有较大极性，生物膜穿透能力差，在生物体内生物利用度差等缺点。为了 克服这一缺点，可制成膦酸酯或者膦酰胺前药形式。2002年由吉利德公司研发上市的药物 Viread(富马酸替诺福韦二吡呋酯）为PMPA的一种前药方式，制备成膦酸酯的前药形式大 大提高了生物利用度。Viread在治疗HIV和HBV方面发挥了重要的作用。关于替诺福韦前 药形式的改造成为了研究的热点。
[0008] 欧洲专利EP206459描述了包含替诺福韦结构的9-(磷酸甲氧基烷基）腺嘌呤衍 生物，及其用于抗病毒药的用途，其结构式如下：
[0009]
[0010] 其中R1选择氢、甲基、羟甲基，R2选自取代或未取代的亚乙基、亚甲基、亚丙基等。 不认为此专利中具体描述是本发明的一部分。
[0011] EP481214描述了包含阿德福韦酯的新的口服磷酸酯核苷类似物前药，及其抗病毒 的医药用途，特别是抗RNA、DNA病毒，也可以用于治疗肿瘤等，其结构如下：
[0012]
[0013] 其中B选自嘌呤、胞嘧啶、尿嘧啶、胸腺嘧啶、鸟嘧啶等，R3选自取代或未取代的 C1-C2。烷基，R\R2独立的选自取代或未取代的氨基、OR4,R4选自CH2C(0)N(R5) 2,CH2C(0)OR5、 CH20C(0)R5、CH(R5)OC(0)R5、CH2C(R5)2C水H或CH2OR5,R5选自未取代或被羟基、氧、硝基、卤 素取代的C4-C2。烷基、芳基或芳基-烷基，RUR2可以成环。不认为此专利中具体描述是 本发明的一部分。
[0014]W00208241描述了包含替诺福韦酯结构的腺嘌呤衍生物，其结构式如下：
[0015]
[0016] 其中R1选择氢、甲基。不认为此专利中具体描述是本发明的一部分。
[0017] W002057288描述了非环核苷磷酸酯类化合物及其用于抗病毒药的用途，其结构式 如下：
[0018]
[0019] 其中Q选自嘌呤或嘧啶，R4、R5独立的选自氢、烷基、芳基等，R\R2、R3、R7、R8独立 的选自羟基、卤素、氢、氨基、烷基、烷氧基、烷基氨基等。不认为此专利中具体描述是本发明 的一部分。
[0020] CN200410024276. X描述了9-((磷酸酯）甲氧基烷基）腺嘌呤衍生物及其用于抗 病毒药的用途，其结构式如下：
[0021]
[0022] 其中R1、R2独立的选自氢或取代的联苯甲基。不认为此专利中具体描述是本发明 的一部分。
[0023] CN200710041280. 0描述了非环核苷磷酸酯类化合物及其用于抗病毒药的用途，其 结构式如下；
[0024]
[0025] 其中R1选自氢、卤素、氨基、环丙基氨基、甲氧基、乙氧基等，R2选自氢或氨基，R5选 自甲基或氢，r3、r4独立的选自（取代的氨基羰基氧基）烷基。不认为此专利中具体描述是 本发明的一部分。
[0026] CN200410088840. 4描述了非环核苷磷酸酯类化合物及其用于抗病毒药的用途，其 结构式如下
[0027]
[0028] 其中R为氢或甲基，R2选自氢或樟脑酰基，R1选自含3-8个碳的环烷基、3-8个碳 的非饱和链烃基、3-8个碳的非饱和环烷基或6-10个碳的芳烃。不认为此专利中具体描述 是本发明的一部分。
[0029] W02011069322描述了非环核苷磷酸酯类衍生物及其用于治疗和预防与病毒感染 相关疾病的医药用途，其结构式如下：
[0030]
[0031] 其中R1选自氢或甲基，R2选自-R3或-OR3,R3选自C18烷基、C38环烷基。不认为 此专利中具体描述是本发明的一部分。
【发明内容】
[0032] 本发明是在替诺福韦酯基础上设计具有通式（I)所示的化合物，以提供一种结构 新颖的非环核苷磷酸苯酯-胺衍生物、其立体异构体或药学上可以接受的盐，可用于治疗 病毒感染性疾病，其中病毒感染性疾病包括乙型肝炎病毒和HIV病毒引起的感染性疾病。
[0033] 本发明涉及一种通式（I)所示的化合物（一种芳基取代的磷酰胺类衍生物）、其立 体异构体或药学上可以接受的盐，其中：
[0034]
[0035] Ar选自苯基或萘基，所述的苯基和萘基任选进一步被0至5个选自H、F、Cl、Br、 I、羟基、疏基、氣基、氛基、駿基、C1 4烷基或Ci4烷氧基的取代基所取代；
[0036] R1选自H或者甲基；
[0037] R2选自-(CH2-CH2-0)n_R2a;
[0038] R2a选自H、C〇烷基、C3 6碳环基或3至6元杂环基，所述的杂环基含有至少1至4 个选自N、0或S的杂原子，所述的烷基、碳环基和杂环基任选进一步0至5个选自H、F、C1、 Br、I、羟基、疏基、氣基、氛基、駿基、C1 4烷基或C3 6环烷基的取代基所取代；
[0039] n选自 1、2、3、4、5、6、7、8、9 或者 10。
[0040] 本发明优选方案，一种通式（I)所述的化合物、其立体异构体或药学上可以接受 的盐，其中：
[0041] Ar选自苯基或萘基，优选苯基；所述的苯基和萘基任选进一步被0至5个选自H、 F、C1、羟基、氨基、羧基、甲基、乙基、甲氧基的取代基所取代；
[0042] R1选自H或者甲基；
[0043] R2选自-(CH2-CH2-0)n_R2a;
[0044] R2a选自H、C烷基、C3碳环基、C4碳环基、C5碳环基、C6碳环基、3元杂环基、4 元杂环基、5元杂环基或6元杂环基，优选H、Cf6烷基、C5碳环基、C6碳环基、5元杂环基或 6元杂环基，进一步优选H或Cf6烷基；所述的杂环基含有至少1至4个选自N、0或S的杂 原子，所述的烷基、碳环基和杂环基任选进一步〇至5个选自H、F、C1、羟基、氨基、甲基或乙 基的取代基所取代；
[0045] n选自 2、3、4 或 5。
[0046] 本发明优选方案，一种通式（I)所述的化合物、其立体异构体或药学上可以接受 的盐，其中：
[0047] Ar选自苯基或萘基，优选苯基；
[0048] R1选自H或者甲基，优选甲基；
[0049] R2选自-(CH2-CH2-0)n_R2a;
[0050] R2a选自H或C烷基，所述的烷基任选进一步0至5个选自H、F、C1、羟基、氨基、 甲基或乙基的取代基所取代；
[0051] n选自 2、3、4 或 5。
[0052] 本发明优选方案，一种通式（I)所述的化合物、其立体异构体或药学上可以接受 的盐，其中：
[0053]Ar选自苯基或萘基，优选苯基；
[0054]R1选自H或者甲基，优选甲基；
[0055] R2选自-(CH2-CH2-0)n_R2a;
[0056] R2a选自H或C14烷基，优选H、甲基、乙基或异丙基，进一步优选H或甲基；
[0057]n选自2、3、4或5,优选2或3。
[0058] 本发明优选方案，一种通式（I)所述的化合物、其立体异构体或药学上可以接受 的盐，其中：
[0059]Ar为苯基；
[0060] R1选自H或者甲基，优选甲基；
[0061] R2选自-(CH2-CH2-0) 2-H、- (CH2-CH2-O) 2-CH3、- (CH2-CH2-O)3-H或 者-(CH2-CH2-O) 3-CH3。
[0062] 本发明优选方案，一种通式（I)所述的化合物、其立体异构体或药学上可以接受 的盐，其中该化合物为通式（II)所述的化合物：
[0063]
[0064]其中，R2选自-(CH 2-CH2-0)2-H、-(CH2-CH2-O)2-CH 3' -(CH2-CH2-O)3-H或 者-(CH2-CH2-O) 3-CH3。
[0065] 本发明优选方案，一种通式（I)所述的化合物、其立体异构体或药学上可以接受 的盐，其中化合物选自以下结构之一：
[0067] 本发明涉及一种通式（I)所述化合物或其药学上可以接受的盐，其中所述的盐选 自盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、马来酸盐、琥;E自酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、草酸盐、酒石 酸盐、苯甲酸盐、肉桂酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、甲磺