5-氨基-2,4,6-三碘-n,n'-双(2,3-二羟基丙基)-1,3-苯二甲酰胺的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种5-氨基-2, 4, 6-三碘-N,PT-双(2, 3-二羟基丙基)-1,3-苯 二甲酰胺的制备方法。
【背景技术】
[0002] 5-氨基-2, 4, 6-三碘-N,PT-双(2, 3-二羟基丙基)-1,3-苯二甲酰胺是合成非 离子型造影剂的关键中间体。造影剂是放射操作中最常使用的药物之一,主要用于血管和 体腔的显示,具有广泛的应用前景。
[0003] 目前,5-氨基-2, 4, 6-三碘-N,-双(2, 3-二羟基丙基)-1,3-苯二甲酰胺的 合成方法主要概括有:以5-羟基异酞酸为原料,经过碘化、氨化、一次酰胺化、二次酰胺化 制得;或者是以5-硝基间苯二酸为原料,与甲醇酯化,然后与1-氨基-2, 3-丙二醇酰化,加 氢还原制得。
[0004] 近年来,我们公司致力于绿色生产合成技术的研究,目前生产的5-乙酰氨 基-2, 4, 6-三碘-1,3-苯二甲酰胺作为碘海醇和碘克沙醇的关键中间体,是我们公司的关 键产品之一。因此,设计一条绿色合成路线,以利用公司自身产品,不仅对我公司具有重要 的意义,对整个行业均能带来无限商机。
【发明内容】
[0005] 本发明所要解决的技术问题是,提供一种以5-乙酰氨基-2, 4, 6-三碘-1,3-苯二 甲酰胺为原料制备5-氨基-2, 4, 6-三碘-N,N双(2, 3-二羟基丙基)-1,3-苯二甲酰 胺的绿色合成路线。
[0006] 本发明的技术方案:本发明所述的5-氨基-2, 4, 6-三碘-N,N'-双(2, 3-二羟 基丙基)_1,3-苯二甲酰胺的制备方法,包括如下步骤:
[0007] (1)、取代反应:在反应容器中加入定量式(I)所示的5-乙酰氨基-2, 4, 6-三 碘-1,3-苯二甲酰胺、1-氨基-2, 3-丙二醇和式(II)所示的碱性离子液体,并加入适量固 体碱催化剂,于50~80°C温度下反应1~5小时;
[0008] (2)、水解、分离纯化反应:用适量甲苯萃取三次,再加入适量水在60~65°C温度 下水解1~3小时后,放置冷却至室温,析出固体,用乙醇重结晶得到式(III)所示目标产 物,
[0009]
[0010] 式(II)中R1,R2,R3,R4,R5各自为氢原子或碳原子数1~18的烷基;
[0011]所述固体碱催化剂为K20、MgO或A1203、Na20、CaO或Li20、CaO、Na2O或ZnO、K20、 八1203、]\%0中的任意一组。其以1( 20、]\%0为一组洫1203、恥20、030为一组 ;1^20、030、恥20为 一组;ZnO、K20、A1203、MgO为一组,使用时任选一组即可。
[0012] 以上反应的反应式如下:
[0014] 进一步地,步骤(1)所述取代反应的反应温度优选为60~65°C,反应时间优选为 3~5小时。
[0015] 进一步地,所述碱性离子液体的质量用量为5-乙酰氨基-2, 4, 6-三碘-1,3-苯二 甲酰胺质量用量的50%~80%。
[0016] 进一步地,所述固体碱的质量用量为5-乙酰氨基-2, 4, 6-三碘-1,3-苯二甲酰胺 质量用量的10%~30%。
[0017] 进一步地,所述5-乙酰氨基-2, 4, 6-三碘-1,3-苯二甲酰胺与1-氨基-2, 3-丙 二醇的用量摩尔比为1 : (2~4)。
[0018] 进一步地,所述5-乙酰氨基-2, 4, 6-三碘-1,3-苯二甲酰胺与1-氨基-2, 3-丙 二醇的用量摩尔比为1 : (2~2. 5)。
[0019]我们利用公司自产的5-乙酰氨基-2, 4, 6-三碘-1,3-苯二甲酰胺为原料,在固体 碱的催化作用下,与1-氨基_2,3_丙二醇取代和乙酰胺基的水解串联法反应技术制得。本 发明方法中,碱性离子液体和固体碱可回收套用,生产成本低。再生使用的方法是在反应结 束,将产物用甲苯萃取后,反应体系可继续使用。该技术在生产过程中环境污染小,生产成 本低,操作简便,收率高,有利于工业化和安全生产,是一项绿色合成技术,该工艺技术目前 尚未见文献报道。
【具体实施方式】
[0020] 实施例1
[0021] 在500毫升反应瓶中,加入5-乙酰氨基-2, 4, 6-三碘-1,3-苯二甲酰胺59. 9克 (0. 1摩尔),1-氨基-2, 3-丙二醇18. 2克(0. 2摩尔),固体碱催化剂K20、MgO 6克,1,2, 5-三甲基吡啶碱式盐离子液体30克,升温到65°C,搅拌,反应5小时,反应结束后,冷却到 室温,用甲苯3 X 50毫升萃取三次,加入150毫升水,升温到60°C,搅拌3小时,反应完毕,冷 却至室温,过滤,滤饼用乙醇重结晶得产物5-氨基-2, 4, 6-三碘-N,N '-双(2, 3-二羟基 丙基)-1,3-苯二甲酰胺56. 4克,熔点177-179°C,碘值含量98. 0~102. 0%,收率80%。
[0022] 实施例2
[0023] 在500毫升反应瓶中,加入5-乙酰氨基-2, 4, 6-三碘-1,3-苯二甲酰胺59. 9克 (0. 1摩尔),1-氨基-2, 3-丙二醇27. 3克(0. 3摩尔),固体碱催化剂Al203、Na20、Ca0 17. 5 克,1,2-二甲基吡啶碱式盐离子液体47. 5克,升温到60°C,搅拌,反应5小时,反应结束 后,冷却到室温,用甲苯3X50毫升萃取三次,加入150毫升水,升温到60°C,搅拌3小时, 反应完毕,冷却至室温,过滤,滤饼用乙醇重结晶得产物5-氨基-2, 4, 6-三碘-N,Nr -双 (2, 3-二羟基丙基)-1,3-苯二甲酰胺56克,熔点177-179°C,碘值含量98. 0~102. 0%,收 率 79%〇
[0024] 实施例3
[0025] 在500毫升反应瓶中,加入5-乙酰氨基-2, 4, 6-三碘-1,3-苯二甲酰胺59. 9克 (〇? 1摩尔),1-氨基-2, 3-丙二醇36克(0? 4摩尔),固体碱催化剂Li20、CaO、Na2O10克, 1,2, 5-三甲基吡啶碱式盐离子液体36克,升温到65°C,搅拌,反应5小时,反应结束后,冷 却到室温,用甲苯3X50毫升萃取三次,加入150毫升水,升温到60°C,搅拌3小时,反应完 毕,冷却至室温,过滤,滤饼用乙醇重结晶得产物5-氨基-2, 4, 6-三碘-N,N双(2, 3-二 羟基丙基)-1,3-苯二甲酰胺58克,熔点177-179°C,碘值含量98. 0~102. 0%,收率82%。
[0026] 实施例4
[0027] 在500毫升反应瓶中,加入5-乙酰氨基-2, 4, 6-三碘-1,3-苯二甲酰胺59. 9克 (0. 1摩尔),1-氨基-2, 3-丙二醇22. 8克(0. 25摩尔),固体碱催化剂Li20、CaO、Na2O15 克,1,2, 5-三甲基吡啶碱式盐离子液体42克,升温到65°C,搅拌,反应5小时,反应结束 后,冷却到室温,用甲苯3X50毫升萃取三次,加入150毫升水,升温到60°C,搅拌3小时, 反应完毕,冷却至室温,过滤,滤饼用乙醇重结晶得产物5-氨基-2, 4, 6-三碘-N,Nr -双 (2, 3-二羟基丙基)-1,3-苯二甲酰胺57克,熔点177-179°C,碘值含量98. 0~102. 0%,收 率 81%。
[0028] 实施例5
[0029] 在500毫升反应瓶中,加入5-乙酰氨基-2, 4, 6-三碘-1,3-苯二甲酰胺59. 9克 (0. 1摩尔),1-氨基-2, 3-丙二醇22. 8克(0. 25摩尔),固体碱催化剂Li20、CaO、Na2O10 克,1,4_二甲基-2, 5-二丙基吡啶碱式盐离子液体35克,升温到65°C,搅拌,反应5小 时,反应结束后,冷却到室温,用甲苯3X50毫升萃取三次,加入150毫升水,升温到60°C, 搅拌3小时,反应完毕,冷却至室温,过滤,滤饼用乙醇重结晶得产物5-氨基-2, 4, 6-三 碘4,1^-双(2,3-二羟基丙基)-1,3-苯二甲酰胺56.4克,熔点177-179°(:,碘值含量 98. 0 ~102. 0%,收率 80%。
[0030] 实施例6
[0031] 在500毫升反应瓶中,加入5-乙酰氨基-2, 4, 6-三碘-1,3-苯二甲酰胺59. 9克 (0.1摩尔),1-氨基-2,3-丙二醇18.2克(0.2摩尔),固体碱催化剂1^20工 &0、似20 10克, 1,2, 5-三甲基4-己基-吡啶碱式盐离子液体35克,升温到70°C,搅拌,反应5小时,反应结 束后,冷却到室温,用甲苯3X50毫升萃取三次,加入150毫升水,升温到65°C,搅拌3小时, 反应完毕,冷却至室温,过滤,滤饼用乙醇重结晶得产物5-氨基-2, 4, 6-三碘-N,Nr -双 (2, 3-二羟基丙基)-1,3-苯二甲酰胺57克,熔点177-179°C,碘值含量98. 0~102. 0%,收 率 81%。
【主权项】
1. 一种5-氨基-2, 4,6-S舰-N,N'-双化3-二径基丙基)-1,3-苯二甲酯胺的制 备方法,其特征在于该方法包括如下步骤: (1) 、取代反应:在反应容器中加入定量式(I)所示的5-乙酷氨基-2,4,6-S 舰-1,3-苯二甲酯胺、1-氨基-2,3-丙二醇和式(II)所示的碱性离子液体,并加入适量固 体碱催化剂,于50~80°C溫度下反应1~5小时; (2) 、水解、分离纯化反应:用适量甲苯萃取=次,再加入适量水在60~65°C溫度下水 解1~3小时后,放置冷却至室溫,析出固体,用乙醇重结晶得到式(III)所示目标产物,式(II)中Ri,R2,R3,R4,r5各自为氨原子或碳原子数1~18的烷基; 所述固体碱催化剂为KzO、MgO或AI2O3、化2〇、CaO或LizO、CaO、化2〇或化0、KzO、AI2O3、MgO中的任意一组。2. 根据权利要求1所述的5-氨基-2, 4,6-S舰-N,N^ -双化3-二径基丙 基)-1,3-苯二甲酯胺的制备方法,其特征在于:步骤(1)所述取代反应的反应溫度60~ 65°C,反应时间为3~5小时。3. 根据权利要求1所述的5-氨基-2, 4,6-S舰-N,N^ -双化3-二径基丙 基)-1,3-苯二甲酯胺的制备方法,其特征在于:所述碱性离子液体的质量用量为5-乙酷氨 基-2, 4,6-S舰-1,3-苯二甲酯胺质量用量的50 %~80%。4. 根据权利要求1所述的5-氨基-2, 4,6-S舰-N,N^ -双化3-二径基丙 基)-1,3-苯二甲酯胺的制备方法,其特征在于:所述固体碱的质量用量为5-乙酷氨 基-2,4, 6-S舰-1,3-苯二甲酯胺质量用量的10%~30%。5. 根据权利要求1所述的5-氨基-2, 4,6-S舰-N,N^ -双化3-二径基丙 基)-1, 3-苯二甲酯胺的制备方法,其特征在于:所述5-乙酷氨基-2, 4,6-S舰-1, 3-苯二 甲酯胺与1-氨基-2,3-丙二醇的用量摩尔比为1 : (2~4)。6. 根据权利要求5所述的5-氨基-2, 4,6-S舰-N,N^ -双化3-二径基丙 基)-1, 3-苯二甲酯胺的制备方法,其特征在于:所述5-乙酷氨基-2, 4,6-二舰-1, 3-苯二
【专利摘要】本发明公开了一种5-氨基-2,4,6-三碘-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-1,3-苯二甲酰胺的制备方法,(1)、加式(Ⅰ)的5-乙酰氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺、1-氨基-2,3-丙二醇和式(Ⅱ)的碱性离子液体,加固体碱催化剂,50~80℃下反应1~5小时;(2)、甲苯萃取三次,加水60~65℃下水解1~3小时,冷却,析出固体,乙醇重结晶得式(Ⅲ)所示产物,式(Ⅱ)中R1,R2,R3,R4,R5各自为氢原子或碳原子数1~18的烷基,固体碱催化剂为K2O、MgO或Al2O3、Na2O、CaO或Li2O、CaO、Na2O或ZnO、K2O、Al2O3、MgO中的任意一组。
【IPC分类】C07C237/46, C07C231/12
【公开号】CN105001115
【申请号】CN201510298826
【发明人】陈昌略, 王必伟, 徐大国, 裴文
【申请人】浙江海洲制药有限公司
【公开日】2015年10月28日
【申请日】2015年6月3日