一种盐酸头孢他美酯的晶型Ⅱ及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于制药技术领域，具体涉及一种盐酸头孢他美酯的晶型II及其制备方 法。
【背景技术】
[0002] 盐酸头抱他美醋（Cefetame Pivoxil Hydrochloride)，化学名为（6R，7R) _3_ 甲 基-7- [ (Z) -2- (2-氨基-4-噻唑基）-2-(甲氧亚氨基）-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮 杂双环[4, 2,0]辛-2-烯-2-甲酸新戊酰氧甲酯盐酸盐，分子式：C2tlH25N5O 7S2 ·Η(：1，分子量： 548. 04,结构式如下所示：
[0003]
[0004] 盐酸头孢他美酯由罗氏公司开发（R〇15-8075)，日本武田制药公司研制，并于 1987年在日本组织全国规模的研宄，1992年在墨西哥首先上市，1993年在日本上市，1997 年在中国国内开发成功。
[0005] 盐酸头孢他美酯本身没有或仅有较弱的活性，口服进入体内代谢成有活性的头孢 他美而发挥抗菌作用，对革兰氏阳性菌中的链球菌、肺炎球菌有强的抗菌力，对需氧菌及厌 氧菌所产生的青霉素酶、头孢菌素酶、氧亚氨头孢菌素酶等多种β-内酰胺酶极为稳定。
[0006] 该化合物最早在1979年被日本化合物专利（JP8421979)报道，其报道了 该化合物全合成方法。另外，中国专利《一种头孢他美酯盐酸盐的制备方法》，专 利申请号为CN201010123488. 9,《一种盐酸头孢他美酯化合物及其新制法》专利申 请号为CN201010164684. 0,《一种盐酸头孢他美酯化合物及其制法》专利申请号为 CN200910014979. 7，也提到了其制备方法。但是在已有文献中，均未提到该化合物的晶型研 宄，也未报道该化合物的任何固态形式数据。
【发明内容】
[0007] 本发明提供了一种盐酸头孢他美酯的晶型II及其制备方法，该晶型II具有良好的 稳定性，纯度高，收率高，制备方法简单，适合工业化生产，具有良好的药用开发价值。
[0008] 为实现上述目的，本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
[0009] -种盐酸头孢他美酯的晶型II，所述的晶型II使用Cu-κα射线测得的X-射线粉 末衍射图在 2Θ 为 4.8±0.2。，7.3±0.2。，11.7±0.2。，12.4±0.2。，14.6±0.2。， 19·0±0·2°，22·2±0·2°，24·6±0·2° 处有特征吸收峰。
[0010] 该盐酸头孢他美酯的晶型II的制备方法，包括以下步骤：
[0011] (1)将盐酸头孢他美酯加入有机溶剂中溶解，得盐酸头孢他美酯溶液，其中盐酸头 孢他美酯和有机溶剂的重量比为1:1~5 ;
[0012] (2)向步骤（1)得到的盐酸头孢他美酯溶液中添加水或不良溶剂，其中盐酸头孢 他美酯和水或不良溶剂的重量比为1:7~30,然后室温析晶3~8h，过滤，室温鼓风干燥 5~6h，得盐酸头孢他美酯的晶型II。
[0013] 进一步地，步骤（1)中所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、甲基四氢呋 喃、二甲亚砜。
[0014] 进一步地，步骤（2)中所述的不良溶剂为异丙醇、正丙醇、正己烷、异丙醚。
[0015] 本发明提供的一种盐酸头孢他美酯的晶型II及其制备方法，具有以下几种有益效 果：
[0016] (1)制备方法简单，操作方便，条件温和，在室温下即可进行，成本低，适合工业化 生产。
[0017] (2)制备出的盐酸头孢他美酯的晶型II收率高、纯度高，其纯度达99. 5%以上，具 有很好的药用价值和开发前景。
【附图说明】
[0018] 附图1为实施例1中的盐酸头孢他美酯的晶型II X-射线粉末衍射图谱；
[0019] 附图2为实施例2中的盐酸头孢他美酯的晶型II X-射线粉末衍射图谱；
[0020] 附图3为实施例1中的盐酸头孢他美酯的晶型II DSC-TGA图谱；
[0021] 附图4为实施例2中的盐酸头孢他美酯的晶型II DSC-TGA图谱；
[0022] 附图5为对照物盐酸头孢他美酯的晶型I X-射线粉末衍射图谱；
[0023] 附图6为对照物盐酸头孢他美酯的晶型I DSC-TGA图谱。
【具体实施方式】 [0024] 实施例1
[0025] 一种盐酸头孢他美酯的晶型II，其制备方法包括以下步骤：
[0026] (1)将纯度为98. 5%的盐酸头孢他美酯粗品100g，用300mL甲醇在室温下使其充 分溶解，得盐酸头孢他美酯溶液；
[0027] (2)向步骤⑴得到的盐酸头孢他美酯溶液中添加1500g水，室温下析晶，边搅拌 边析晶5h后过滤，室温鼓风干燥5h，得盐酸头孢他美酯的晶型II 81. 5g，收率为81. 5%， HPLC检测测其纯度为99. 6 %。
[0028] 制得的盐酸头孢他美酯的晶型II的X-射线粉末衍射图谱和DSC-TGA图谱见附图。
[0029] 稳定性测定：将制得的盐酸头孢他美酯的晶型II在60°C条件下真空干燥24h，其 晶型与高温干燥前无明显差异；在室温下放置6个月，其晶型II与6个月前无明显差异，说 明盐酸头孢他美酯的晶型II稳定性好。
[0030] 以市场上出售的盐酸头孢他美酯作为对照实验，将其称为盐酸头孢他美酯的晶型 I，测定其X-射线粉末衍射图谱和DSC-TGA图谱，见附图。
[0031] 实施例2
[0032] 一种盐酸头孢他美酯的晶型II，其制备方法包括以下步骤：
[0033] (1)将纯度为98. 5%的盐酸头孢他美酯粗品50g，用IOOmL甲醇在室温下使其充分 溶解，得盐酸头孢他美酯溶液；
[0034] (2)向步骤⑴得到的盐酸头孢他美酯溶液中添加500g水，析晶，室温析晶，边搅 拌边析晶5h后过滤，室温鼓风干燥5h，得盐酸头孢他美酯的晶型II 43. 2g，收率为86. 4%， HPLC检测测其纯度为99. 5 %。
[0035] 制得的盐酸头孢他美酯的晶型II的X-射线粉末衍射图谱和DSC-TGA图谱见附图。
[0036] 稳定性测定：将制得的盐酸头孢他美酯的晶型II在60°C条件下真空干燥24h，其 晶型与高温干燥前无明显差异；在室温下放置6个月，其晶型II与6个月前无明显差异，说 明盐酸头孢他美酯的晶型稳定性好。
【主权项】
1. 一种盐酸头孢他美酯的晶型II，其特征在于，所述的晶型II使用Cu-K a射线测得 的 X-射线粉末衍射图在 20 为 4.8±0.2°，7.3±0.2°，11.7±0.2°，12.4±0.2°， 14.6±0.2°，19.0±0.2°，22.2±0.2° ，24.6±0.2° 处有特征吸收峰。2. -种制备权利要求1所述的盐酸头孢他美酯的晶型II的方法，其特征在于，包括以 下步骤： (1) 将盐酸头孢他美酯加入有机溶剂中溶解，得盐酸头孢他美酯溶液，其中盐酸头孢他 美酯和有机溶剂的重量比为1:1~5 ; (2) 向步骤（1)得到的盐酸头孢他美酯溶液中添加水或不良溶剂，其中盐酸头孢他美 酯和水或不良溶剂的重量比为1:7~30,然后室温析晶3~8h，过滤，室温鼓风干燥5~ 6h，得盐酸头孢他美酯的晶型II。3. 根据权利要求2所述的一种盐酸头孢他美酯的晶型II的制备方法，其特征在于，步 骤⑴中所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二甲亚砜。4. 根据权利要求2所述的一种盐酸头孢他美酯的晶型II的制备方法，其特征在于，步 骤（2)中所述的不良溶剂为异丙醇、正丙醇、正己烷、异丙醚。
【专利摘要】本发明公开了一种盐酸头孢他美酯的晶型Ⅱ，所述的晶型Ⅱ使用Cu-Kα射线测得的X-射线粉末衍射图在2θ为4.8±0.2°,7.3±0.2°,11.7±0.2°,12.4±0.2°，14.6±0.2°，19.0±0.2°,22.2±0.2°,24.6±0.2°处有特征吸收峰；其制备方法包括以下步骤：(1)盐酸头孢他美酯和有机溶剂以重量比1:1～5溶解；(2)添加水或不良溶剂，然后室温析晶3～8h，过滤，室温鼓风干燥5～6h，得盐酸头孢他美酯的晶型Ⅱ。该制备方法简单，条件温和，在室温下即可进行，成本低，制备出的产品收率高、纯度高，其纯度达99.5％以上，具有良好的药用开发价值。
【IPC分类】C07D501/22, C07D501/12
【公开号】CN104974177
【申请号】CN201510452699
【发明人】唐云, 黄浩喜, 李晓东, 李英富, 苏忠海
【申请人】成都倍特药业有限公司
【公开日】2015年10月14日
【申请日】2015年7月29日