一种小儿用氨苄西林钠化合物实体及其药物制剂的利记博彩app
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种小儿用氨苄西林钠化合物实体及其药物制剂，属于药物化合物领 域。
【背景技术】
[0002] 氨苄西林钠，化学名为：（2S，5R，6R) -3, 3-二甲基-6 [ (R) -2-氨基-2-苯乙酰胺 基]-7-氧代-4-硫代-1-氨杂双环[3. 2. 0]庚烷-2-钾酸钠盐。分子式A16H18N3NaO4S，分 子量：371. 39。氨苄西林钠是一种最早应用的半合成青霉素类抗生素，适用于治疗由敏感细 菌所引起的感染。典型的适应症包括：鼻窦炎、中耳炎、会厌炎、细菌性肺炎等上、下呼吸道 感染；尿路感染、肾盂肾炎；腹膜炎、胆囊炎、子宫内膜炎、盆腔蜂窝织炎等腹腔内感染；细 菌性菌血症；皮肤、软组织、骨、关节感染；淋球菌感染。
[0003] 中国专利200410008807. 6公开了一种新的制备氨苄西林钠的方法，包括以下步 骤：将氨苄西林三水酸溶解在无水乙醇中，再与双异丙胺反应，将反应液纯化后与纯化过的 异辛酸钠反应，反应液在结晶罐中结晶，将所得结晶物过滤、洗涤、干燥即得到氨苄西林钠 成品。然而制备的氨苄西林钠仍表现稳定性较差，对热、偏酸环境、偏碱环境均不稳定，表现 在外观易变色、含量降低、出现降解产物等问题，出现的原因可能是氨苄西林钠成品中的无 法通过结晶去除的部分杂质影响。因此，制备高纯度且稳定的氨苄西林钠一直是本领域人 员所努力的。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的是提供一种小儿用氨苄西林钠化合物实体，使小儿用氨苄西林钠化 合物实体具有溶解性好、澄清度好、有关物质含量低、稳定性好、毒副作用小等优点。
[0005] 为解决上述技术问题，本发明的一种小儿用氨苄西林钠化合物实体，其结构如式 (I )所示，
[0006]
[0007] 作为优选，所述氨苄西林钠化合物通过以下步骤制备得到：
[0008] (1)在反应器中加入二氯甲烷和三乙胺，搅拌均勾，降温到0°C，加入氨苄西林，搅 拌至完全溶解，溶液经膜滤除菌，降温至_5°C~-KTC，在快速搅拌下加入少量含有异辛酸 钠的乙酸甲酯溶液，搅拌10分钟后，边搅拌边缓慢提高溶液温度至10~15°c，搅拌30分 钟，保持温度，再缓慢加入其余的异辛酸钠溶液，继续搅拌2小时，抽滤，滤饼用乙酸甲酯洗 涤，真空干燥得到氨苄西林钠粗品；
[0009] (2)将氨苄西林钠粗品溶于纯化水，加活性炭，搅拌脱色，过滤；
[0010] (3)在搅拌下滤液中加入萃取剂，转移至并充满耐压容器中，去除气泡后密封振 荡，控温冷冻后取出；
[0011] ⑷将液固分离，弃去萃取剂，固体融化后，5°C下滴加丙酮，慢速搅拌，养晶，过滤， 洗涤，真空干燥，得到氨苄西林钠成品。
[0012] 作为优选，所述步骤（1)中氨苄西林与二氯甲烷的重量比为1:3. 5,三乙胺的重量 为氨苄西林的45%，乙酸甲酯与异辛酸钠的重量比为4:1，异辛酸钠的重量为氨苄西林的 70%〇
[0013] 作为优选，所述步骤（1)中异辛酸钠溶液第一次加入量为异辛酸钠溶液总量的 1~3%，真空干燥温度为45°C，真空干燥压力为-0. 09MPa，真空干燥时间为5~6小时。
[0014] 作为优选，所述步骤（2)中氨苄西林钠溶液浓度为0. 1~0. 3g/ml，活性炭用量为 氨苄西林钠粗品的3~10%。
[0015] 作为优选，所述步骤（3)中萃取剂为乙酸乙酯、氯仿、乙醚或以上几种混合物。
[0016] 作为优选，所述步骤（3)中萃取剂与步骤（2)中纯化水的体积比为1:100~200。
[0017] 作为优选，所述步骤（3)中控温冷冻温度为-20~-KTC，冷冻时间为2~8小时。
[0018] 作为优选，所述步骤（4)中丙酮的滴加量为纯化水用量的3~5倍，慢速搅拌时间 为30分钟，养晶时间为1小时。
[0019] 本发明还提供了一种包含上述小儿用氨苄西林钠化合物实体的药物制剂，所述制 剂由氨苄西林钠化合物实体和高纯度的舒巴坦钠均匀混合而成，氨苄西林钠与舒巴坦钠的 重量比为2:1，所述制剂为粉针剂。
[0020] 本发明的一种小儿用氨苄西林钠化合物实体及其药物制剂的有益效果是：
[0021] (1)通过在二氯甲烷、三乙胺、乙酸甲酯溶剂中，使阿莫西林和异辛酸钠 在-5°C~-KTC下，可以防止或者降低结晶反应，降低结晶中的杂质。第一次异辛酸钠溶液 加入量为异辛酸钠溶液总量的1~3%，结晶温度为10-15°C，可以使得到的晶体纯度高、杂 质低，并可以作为后面结晶的晶种，可以使结晶得到的氨苄西林钠具有纯度高，杂质少，稳 定性好，不容易过敏等优点。
[0022] (2)氨苄西林钠粗品溶于纯化水，用活性炭脱色，可以除去部分杂质。
[0023] (3)氨苄西林钠溶液在搅拌下用与其不相溶且与水也不相溶的萃取剂进行萃取， 可以将有机杂质溶解在萃取剂中除去，提高氨苄西林钠的纯度。
[0024] (4)将混合溶液转移至并充满耐压容器中，去除气泡后密封振荡，进行控温冷冻， 冷冻过程中，溶剂水凝固成冰，体积膨胀增大，使得密闭的耐压容器中的内部压力增加，从 而提高了氨苄西林钠中的有机杂质在萃取剂中的溶解度，降低了氨苄西林钠成品中的杂质 含量。
[0025] (5)溶剂水凝固成冰的过程中，有机杂质从冰中被挤出，进一步提高了萃取效率， 降低杂质含量。
[0026] (6)本发明提供的小儿用氨苄西林钠化合物实体制备的粉针剂，具有溶解性好，澄 清度好（无小白点现象），稳定性好，杂质低，毒副作用小等优点。
【具体实施方式】
[0027] 下面结合具体实施例对本发明的实施方案作详细的说明。应当理解，本发明的实 施并不局限于下面的实施例，对本发明所做的任何形式上的变通和/或改变都将落入本发 明的保护范围。
[0028] 实施例1
[0029] 在反应器中加入527ml二氯甲烷和123ml三乙胺，搅拌均匀，降温到(TC，加入氨苄 西林200克，搅拌至完全溶解。溶液经膜滤除菌后，并用260ml二氯甲烷和16ml三乙胺的 混和液冲洗过滤时氨苄西林经过的管道，合并滤液和洗液。
[0030] 在609ml乙酸甲酯中加入140克异辛酸钠，搅拌至完全溶解。溶液经膜滤除菌后， 并用200ml乙酸甲酯冲洗过滤时异辛酸钠经过的管道，合并滤液和洗液。
[0031] 将氨苄西林溶液降温到-5°C，在快速搅拌下，加入1 %的异辛酸钠溶液，搅拌10分 钟后，边搅拌边缓慢提高溶液温度至15°C，搅拌30分钟，保温15°C，再缓慢加入其余的异辛 酸钠溶液，加完异辛酸钠溶液后，继续搅拌2小时，抽滤，滤饼用500ml乙酸甲酯（经过滤除 菌）分3次洗涤，湿料在真空烘箱内于45°C、-0. 09MPa干燥5小时，得到氨苄西林钠粗品 168 克。
[0032] 称取氨苄西林钠粗品100g，加纯化水1000ml，升温至30°C至全部溶解，加入IOg活 性炭，搅拌脱色，过滤得到滤液。
[0033] 在搅拌下向上述滤液中加入5ml乙酸乙酯，转移至1000 ml耐压容器中，确保充满 且气泡去除，密封容器，振荡，控温-20°C冷冻2h后取出。
[0034] 将液固分离，弃去乙酸乙酯溶液，待冰融化后，转移至结晶罐，5°C下约1小时滴加 5000ml丙酮，慢速搅拌30min，继续养晶lh，抽滤，用丙酮洗绦，真空干燥后得到氨节西林钠 成品，纯度为99. 93%。
[0035] 实施例2
[0036] 在反应器中加入527ml二氯甲烷和123ml三乙胺，搅拌均匀，降温到(TC，加入氨苄 西林200克，搅拌至完全溶解。溶液经膜滤除菌后，并用260ml二氯甲烷和16ml三乙胺的 混和液冲洗过滤时氨苄西林经过的管道，合并滤液和洗液。
[0037] 在609ml乙酸甲酯中加入140克异辛酸钠，搅拌至完全溶解。溶液经膜滤除菌后， 并用200ml乙酸甲酯冲洗过滤时异辛酸钠经过的管道，合并滤液和洗液。
[0038] 将氨苄西林溶液降温到_8°C，在快速搅拌下，加入2%的异辛酸钠溶液，搅拌10分 钟后，边搅拌边缓慢提高溶液温度至12°C