阿苯达唑中间体4-丙硫基邻苯二胺的制备工艺的利记博彩app
【技术领域】
[0001] 本发明属于化学或药物化学领域，具体涉及阿苯达唑合成关键中间体4-丙硫基 邻苯二胺的制备工艺。
【背景技术】
[0002] 阿苯达唑是一种高效广谱驱虫药，对狗、羊等温血动物体内的蛲虫、线虫、蛔虫等 寄生虫类具有显著地防治效果。也可用于人类脑型、皮肌型囊虫病。对人体、动物毒性低、 副作用小。自上世纪70年代中期以来，国内外关于阿苯达唑的合成路线已有不少报道，其 现有的合成路线主要归纳为如下几条： 1)以邻硝基苯胺为起始原料的合成路线：
1979年，US4152522中报道，邻硝基苯胺与硫氰酸盐在溴或氯存在下生成2-硝 基-4-硫氰基苯胺，然后与溴代正丙烷和正丙醇在氰化钠水溶液中，以甲基三丁基氯化铵 或四丁基溴化铵为相转移催化剂，生成2-硝基-4-丙硫基苯胺。硝基经硫化钠还原制成 4-丙硫基邻苯二胺，然后与氰胺基甲酸甲酯环合得到阿苯达唑。该路线反应所用单质溴、溴 代正丙烷、氰化钠均具有较大毒性，硫化钠还原产生大量含硫废水污染环境。
[0003] 2)农药多菌灵为原料的路线
JP74-117460报到用多菌灵与氯气和硫氰酸钾反应生成5-硫氰基苯并咪唑-2-氨甲 酸甲酯，再经水解、硫醚化得到阿苯达唑，收率偏低，且硫氰化中醋酸用量过大。EP31473、 EP191940、US4675413和CN1147507A报道由多菌灵氯磺化得4-氯磺酰基苯并咪唑-2-氨 基甲酸甲酯，还原得到4-巯基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯或其硫酚盐，再经醚化得到阿苯 达唑。同样存在反应收率偏低的缺点，且反应条件较前者更苛刻。
[0004] 3)以邻苯二胺为原料的路线：
张长利等（中国医药工业杂志，1988，9: 379)报道用邻苯二胺在硫氰酸钾和溴作用下 制得4-硫氰基邻苯二胺，然后经还原和环合生成阿苯达唑。由于邻苯二胺易被氧化，第一 步反应不易进行，且总收率仅为45. 8%。
[0005] 4)以间二氯苯为原料的合成路线：
考虑到2-硝基-4-丙硫基苯胺稳定性较差的问题，CN103172571A报道间二氯苯为原 料，经硝化、胺化、缩合得到稳定性较好的2-硝基-5-丙硫基苯胺，进而经还原和环合得到 阿苯达唑。
[0006] 相比较，第一条合成路线收率高，合成工艺稳定，成本低，是目前国内外普遍采用 的生产工艺路线。但是，2-硝基-4-丙硫基苯胺稳定性较差，影响阿苯达唑的质量。第四 条路线涉及路线比较巧妙的解决了此问题，首先合成了稳定性较好2-硝基-5-丙硫基苯胺 为阿苯达唑的关键中间体，然后经过还原得到4-丙硫基邻苯二胺。所用的还原剂包括氢 气、水合肼、氯化亚锡、硼氢化钠等，催化剂包括纳米镍、雷尼镍、钯、钼、三氯化铁和钌等。但 是，水合肼易燃易爆，催化剂多为贵重金属，存在高压反应条件，这均制约着该制备工艺的 应用。
[0007] 因此，需要寻找条件温和、无需高压、后处理简便的制备工艺，获得4-丙硫基邻苯 二胺，为阿苯达唑的合成提供原料。
【发明内容】
[0008] 本发明旨在提供条件温和、无需高压、后处理简便的4-丙硫基邻苯二胺的制备工 艺，具体实施方案如下： 一种制备4-丙硫基邻苯二胺的新方法，它是以2-硝基-4-丙硫基苯胺为起始原料，经 如下化学反应进行：
通过上述反应式制备步骤如下： 以2-硝基-5-丙硫基苯胺为原料，金属镁和硫酸铵的醇-水溶液中，经还原反应、萃 取、水洗、干燥和旋转蒸发等，得到4-丙硫基邻苯二胺。
[0009] 所述的金属镁的用量为3-10倍量，优选为4~8倍量，所述的硫酸铵的用量为5~20 倍量，优选为8~14倍量，所述的反应温度为2(T70°C，优选为4(T60°C，所述的萃取用溶 剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿等，所述的醇-水溶液中的醇为甲醇、乙醇，与水的比例为 1:1~1:10,优选为1:4~1:8。
【具体实施方式】
[0010] 实施例1 金属镁（14. 4 g，0.6 mol)、硫酸铵（132 g，l mol)及2-硝基-5-丙硫基苯胺（21.2 g， 0.1 mol)加入到水（30 mL)和甲醇（200 mL)组成的混合溶剂中，50 °C搅拌反应，用薄层色 谱跟踪反应完毕，蒸出溶剂，乙酸乙酯萃取，合并酯层，水洗，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发，得 4-丙硫基邻苯二胺17. 4 g，收率为95. 6 %。
[0011] 实施例2 金属镁（9.6 g，0. 4 mol)、硫酸铵（105.6 g，0. 8 mol)及2-硝基-5-丙硫基苯胺（21. 2 g，0.1 mol)加入到水（50 mL)和甲醇（200 mL)组成的混合溶剂中，40 °C搅拌反应，用薄层 色谱跟踪反应完毕，蒸出溶剂，二氯甲烷萃取，合并有机层，水洗，无水硫酸钠干燥，旋转蒸 发，得4-丙硫基邻苯二胺16. 8 g，收率为92. 3 %。
[0012] 实施例3 金属镁（19. 2 g，0. 8 mol)、硫酸铵（158. 4 g，1.2 mol)及2-硝基-5-丙硫基苯胺（21. 2 g，0.1 mol)加入到水（40 mL)和乙醇（200 mL)组成的混合溶剂中，50 °C搅拌反应，用薄层 色谱跟踪反应完毕，蒸出溶剂，氯仿萃取，合并有机层，水洗，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发，得 4-丙硫基邻苯二胺17. 8 g，收率为97. 8 %。
[0013] 实施例4 金属镁（9.6 g，0. 4 mol)、硫酸铵（132 g，l mol)及2-硝基-5-丙硫基苯胺（21.2 g， 0.1 mol)加入到水（50 mL)和乙醇（200 mL)组成的混合溶剂中，60 °C搅拌反应，用薄层色 谱跟踪反应完毕，蒸出溶剂，乙酸乙酯萃取，合并酯层，水洗，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发，得 4-丙硫基邻苯二胺16. 4 g，收率为90 %。
【主权项】
通过上述反/^八帀。食少殊划「：
1. 一种制备4-丙硫基邻苯二胺的新方法，其特征在于：它是经过下述化学反应方程式 进行：以2-硝基-5-丙硫基苯胺为原料，金属镁和硫酸铵的醇-水溶液中，经还原反应、萃 取、水洗、干燥和旋转蒸发等，得到4-丙硫基邻苯二胺。
2. 权利要求1中所述的金属镁的用量为3-10倍量，优选为4~8倍量。
3. 权利要求1中所述的硫酸铵的用量为5~20倍量，优选为8~14倍量。
4. 权利要求1中所述的反应温度为2(T70°C，优选为4(T60°C。
5. 权利要求1中所述的萃取用溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿等。
6. 权利要求1中所述的醇-水溶液中的醇为甲醇、乙醇，与水的比例为1:1~1:10,优选 为 1:4~1:8。
【专利摘要】涉及4-丙硫基邻苯二胺制备工艺。本发明提供了以稳定性较好的2-硝基-5-丙硫基苯胺为原料，加热条件下，经金属镁和硫酸铵在醇-水混合液中还原，得到4-丙硫基邻苯二胺。该工艺收率高，操作简单，后处理简便，具有较好的应用前景。
【IPC分类】C07C319/20, C07C323/36
【公开号】CN104945291
【申请号】CN201410108629
【发明人】冯润良, 宋智梅, 杨凤英, 刘娜, 朱文霞
【申请人】济南大学
【公开日】2015年9月30日
【申请日】2014年3月24日