一种左旋多巴甲酯盐酸盐的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种左旋多巴甲酯盐酸盐的合成方法。
【背景技术】
[0002] 盐酸左旋多巴甲醋（Levodopa Methyl Ester Hydrochloride)，L-3,4_ 二轻 基苯基丙氨酸甲酯盐酸，L-3,4-二羟基苯基丙氨酸甲酯盐酸。分式：C1(IH13N0 4.C1H，分子 量：247.68，CASNo. 1421-65-4L_Tyrosine，3-hydroxy-，methylester，hydrochloride ; MethylL-DOPAhydrochloride ;Alanine，3-(3，4-dihydroxyphenyI) -，methylester， hydroc hloride ；Alanine,3-(3,4-dihydroxyphenyl)-, methyl ester, hydrochloride ； L-Tyrosine,3-hydroxy-, methyl ester, hydrochloride ；3,4-Dihydroxyphenyl-L-a laninemethylesterhydr ochloride ；MethylL-3-(3,4-dihydroxyphenyl)alaninate hydrochloride。藜芦酮和盐酸左旋多巴甲醋结构式如下：
[0004] 盐酸左旋多巴甲醋胶囊已由意大利Chiesi公司（Chiesi Farmaceutici spa，IT) 开发研制并于2000年上市，商品名为Levomet。盐酸左旋多巴甲酯是左旋多巴的前体药物， 与左旋多巴的作用相同，经多巴脱羧酶作用转化成多巴胺而发挥药理作用。左旋多巴甲酯 易溶于水，吸收快，7-8min血药浓度达峰值，比左旋多巴起效快，一天只需服用一次，从而能 有效减少异动症的发生，且疗效肯定，有类似于其他治疗帕金森病的药物的不良反应，通常 为轻微和短暂一过性的。
[0005] 盐酸左旋多巴甲酯是拟多巴胺类抗帕金森病药物。本品水解为左旋多巴后，通过 血脑屏障进入中枢，经多巴脱羧酶作用转化成多巴胺而发挥药理作用，从而改善帕金森病 症状。药效学实验表明盐酸左旋多巴甲酯25、50、75mg/Kg灌胃给药对慢性震颤模型SD大 鼠具有明显治疗作用。最小有效剂量为口服25mg/Kg。临床在对7名重症帕金森病患者进 行的左旋多巴甲酯盐酸（LDME)静脉滴注与口服左旋多巴的安全性和有效性比较试验的结 果表明，LDME静脉滴注可使患者血浆左旋多巴变化和运动反应波动显著降低。在实验期间 及随后6个月的后续评估中，无临床或实验室证据表明LDME有毒性。在对34名自发性帕 金森病患者和早期午后"开"现象迟发或严重抵抗"关"周期的帕金森病患者进行的长期口 服LDME的安全性和有效性评价试验的结果表明，口服LDME能够明显缩短"开"的潜伏期。 所有34名受试者，LDME耐受良好，未观察到急性或长期不良反应、或实验室参数的显著改 变，未发现全身性、神经学或精神病学的副作用。特别是受试者血液中未检出甲醇，生命征 无改变，并且所有受试者耐受性良好，不良反应发生较低。
[0006] 帕金森病又称震颤麻痹，是中老年人最常见的中枢神经系统变性疾病，全球60岁 以上老人的发病率为1 %，且随年龄增长而发病率增加。近几年，世界人口趋向老龄化加速， 抗帕金森病药物（PD)价格和增长率因此也不断攀升，目前ro市场的复合增长率已经达到 了平均13%的速度，呈现了较强劲的增长趋势。据美迪信医药信息网资料显示，2005年度 全国实际销售额约在4. 2亿元人民币左右，预计今后将达到更多。患病率和就诊率的提 高将有力地推动此类药物市场的发展。目前帕金森病的临床治疗药物以左旋多巴复方制剂 (左旋多巴+外周多巴脱羧酶抑制剂）和多巴胺激动剂为主。左旋多巴复方制剂由于疗效 确切，副作用较小，成为帕金森治疗的"金标准"。多巴丝肼（左旋多巴与苄丝肼）、卡比多 巴/左旋多巴等左旋多巴类复方药物已经成为国内ro市场的领先品种，占据60%以上份 额。据统计，2003年多巴丝肼的销售金额已达9307万元，成为抗帕金森病药物市场中的领 先品种。默沙东的卡比多巴/左旋多巴排名第二，市场份额增长迅速。
[0007] 本发明以藜芦酮为原料，经酰胺化得到2-氨基-3- (3,4-二甲氧基苯基）丙酰胺， 经酰胺氧化成羧基，得到2-氨基-3- (3，4-二甲氧基苯基）丙酸，再经脱甲氧基得到2-氨 基_3_(3,4_二羟基苯基）丙酸，最后甲醋化、酸化得到目标广物_2_氛基_3_(3,4_二羟基 苯基）丙氨酸甲酯盐酸。反应原料易得，操作简单，工艺构思巧妙，步骤简单，无剧毒试剂的 使用，符合绿色化工要求，适合工业化生产。
【发明内容】
[0008]为克服【背景技术】中的不足，本发明旨在提供一种左旋多巴甲酯盐酸盐的合成方 法。
[0009] 本发明的技术解决方案是：
[0010] 一种左旋多巴甲酯盐酸盐的合成方法，包括如下步骤：
[0011] (1) 2-氨基-3-(3,4-二甲氧基苯基）丙酰胺的制备。
[0012] (2) 2-氨基_3_ (3,4-二甲氧基苯基）丙酸的制备。
[0013] (3) 2_氛基_3_ (3,4_二羟基苯基）丙酸的制备。
[0014] (4)2-氨基-3-(3,4-二羟基苯基）丙氨酸甲酯盐酸的制备。
【具体实施方式】
[0015] 本发明合成路线如下：
[0018] I. 2-氨基-3-(3,4-二甲氧基苯基）丙酰胺的制备在装有机械搅拌、温度计、带 有干燥管和回流冷凝管的500mL四口圆底烧瓶中加入20g藜芦酮和30g氢氧化钠、IOg氯化 钾和90mL浓氨水，搅拌下加入23g三乙基苄基氯化铵，冷却至0-5 °C，通入氨气，反应保持 在0-5°C左右，室温放置24h，再搅拌3h，加入200mL水充分搅拌，水层用乙酸乙酯等体积萃 取3-5次，合并乙酸乙酯萃取液，减压回收乙酸乙酯溶剂，浓缩物减压抽干，得粘稠状物，加 入少量二氯甲烧，加热揽拌溶解，冷却后过滤，得粗制2-氨基_3_(3,4_二甲氧基苯基），以 乙醇溶解，加入3-5%活性炭回流脱色30min，趁热抽滤，滤液减压浓缩，加入少量石油醚， 结晶，得白色晶体。
[0019] 2. 2-氨基-3-(3,4-二甲氧基苯基）丙酸的制备在装有机械搅拌、温度计、带有 干燥管和回流冷凝管的500mL四口圆底烧瓶中加入2-氨基-3-(3,4-二甲氧基苯基）100g 和50mL浓盐酸混合后，加热回流20h，过滤，滤液减压浓缩至干，残留物中加入IOOmL水充分 搅拌，溶解，用10-20 %氢氧化钠溶液调节pH4-5,加入少量5 %亚硫酸钠溶液，减压浓缩至 干，以无水乙醇加热溶解，过滤，滤液加入3-5%活性炭回流脱色30min，热过滤，滤液减压 浓缩，结晶，干燥，得2-氨基-2-甲基_3_(3,4_二甲氧基苯基）丙酸白色粉末状固体。
[0020] 3. 2-氨基-3-(3,4-二羟基苯基）丙酸的制备在装有机械搅拌、温度计、带有 干燥管和回流冷凝管的500mL四口圆底烧瓶中加入50g2-氨基-3-(3,4-二甲氧基苯基） 丙酸及500mL氢溴酸，搅拌使溶，在氮气保护下，升温至KKTC保温反应，减压蒸馏回收氢溴 酸，残留物加入约500mL热纯化水，搅拌溶解后，冷却至20°C以下，用20-30%氢氧化钠溶液 调PH6.0,冷却，结晶，离心，并用95%乙醇洗涤，得到2-氨基-3-(3,4-二羟基苯基）丙酸 粗品。
[0021] 4. 2-氨基-3-(3,4-二羟基苯基）丙氨酸甲酯盐酸的制备在装有机械搅拌、温 度计、带有干燥管和回流冷凝管的500mL四口圆底烧瓶中加入2-氨基-3-(3,4-二羟基苯 基）丙酸50g和300mL甲醇，搅拌下通入新制的干燥HCl气体，60-70°C连续反应2h，薄层 色谱跟踪反应进程，反应完毕，减压除去甲醇和HCl气体，残留物以甲醇溶解，加入3-5%活 性炭，回流脱色30min，减压浓缩，浓缩液中加入少量石油醚，充分搅拌，静置，结晶，得2-氨
【主权项】
1. 一种左旋多巴甲酯盐酸盐的合成方法，以藜芦酮为原料，该方法包含以下步骤： (1) 2-氨基_3_(3,4_二甲氧基苯基）丙酰胺的制备。 (2) 2-氨基-3-(3,4_二甲氧基苯基）丙酸的制备。 (3) 2-氨基_3_(3,4-二羟基苯基）丙酸的制备。 (4) 2-氨基-3-(3,4-二羟基苯基）丙氨酸甲酯盐酸的制备。2. 如权利要求1所述的一种左旋多巴甲酯盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤（1)中 藜芦酮在氢氧化钠、氯化钾、浓氨水和三乙基苄基氯化铵作用下，冷却至0-5°C，通入氨气， 反应保持在〇-5°C左右，室温放置24h，再搅拌3h，加入水充分搅拌，水层用乙酸乙酯等体积 萃取3-5次，合并乙酸乙酯萃取液，减压回收乙酸乙酯溶剂，浓缩物减压抽干，得粘稠状物， 加入少量二氯甲烧，加热揽拌溶解，冷却后过滤，得粗制2-氨基_3_(3,4_二甲氧基苯基）， 以乙醇溶解，加入3-5%活性炭回流脱色30min，热抽滤，滤液减压浓缩，加入少量石油醚， 结晶。3. 如权利要求1所述的一种左旋多巴甲酯盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤（2)中 将（1)中产物与浓盐酸或氢氧化钠反应，加热回流2-20h，过滤，滤液减压浓缩至干，残留物 中加水溶解，过滤，滤液调节PH4-6,加入抗氧化剂亚硫酸钠或亚硫酸氢钠，减压浓缩至干， 以无水乙醇加热溶解，过滤，滤液加入3-5%活性炭回流脱色30min，热过滤，滤液减压浓 缩，结晶，干燥。4. 如权利要求1所述的一种左旋多巴甲酯盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤（3)中 将（2)中产物加入氢溴酸，搅拌使溶，在氮气保护下，升温至100-120°C保温反应，减压蒸馏 回收氢溴酸，残留物加入纯化水，搅拌溶解后，冷却至20°C以下，用20-30 %氢氧化钠溶液 调pH6. 0,冷却，结晶，离心，以95%乙醇洗涤。5. 如权利要求1所述的一种左旋多巴甲酯盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤（4)中 将（3)中产物以甲醇溶解，搅拌下通入新制的干燥HCl气体，60-70°C连续反应2-4h，薄层色 谱跟踪反应进程，反应完毕，减压除去甲醇和HCl气体，残留物以甲醇溶解，加入3-5%活性 炭，回流脱色30min，减压浓缩，浓缩液中加入少量石油醚，充分搅拌，静置，结晶。
【专利摘要】一种左旋多巴甲酯盐酸盐的合成方法，本发明以藜芦酮为原料，经酰胺化得到2-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酰胺，经酰胺氧化成羧基，得到2-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸，再经脱甲氧基得到2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸，最后甲酯化、酸化得到目标产物-2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)丙氨酸甲酯盐酸。反应原料易得，操作简单，工艺构思巧妙，步骤简单，无剧毒试剂的使用，符合绿色化工要求，适合工业化生产。
【IPC分类】C07C229/36, C07C227/18, C07C227/32
【公开号】CN104945270
【申请号】CN201510227554
【发明人】李玉山
【申请人】李玉山
【公开日】2015年9月30日
【申请日】2015年5月1日