一种2-氨基茚的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物化学合成技术领域，具体涉及2-氨基茚的合成方法。
【背景技术】
[0002] 2-氨基茚是重要医药、化工生产中间体，可以作为抗高血压药地拉普利合成的中 间体以及支气管扩张剂茚达特罗的合成原料。地拉普利，该药主要用于治疗轻至重度原发 性、肾性及肾血管性高血压。茚达特罗，长效吸入0 2受体激动剂，适用于成人慢性阻塞性 肺疾病患者的维持治疗。
[0003] 目前报道的2-氨基茚主要合成方法有四种：
[0004] 汪金璟等在文献Sci. Tech. Eengrg，11，8001报道了一种2-氨基茚的合成方法：以 茚为原料，与甲酸/双氧水发生加成反应生成2-茚酮，再将茚酮与盐酸羟胺反应得到2-茚 肟，再进行还原反应得到2-氨基茚。该路线收率较低，不是理想的工业化合成路线。
[0006] Goeksu在文献Tetrahedron，61，2801?报道以一种2_氨基萌的合成方法：以2_萌 醇为原料，与叠氮酸发生Mitsunobu反应，反应产物再还原，得到目标产物。此种制备方法 不适合于工业化生产，叠氮酸是一种易爆品，受到撞击就爆炸，不利于反应控制。
[0007]
[0008] JP04124161公开了一种2-氨基茚的合成方法：以1-茚酮为原料，在羰基邻位引 入肟，再将反应产物还原得到目标产物。在羰基邻为引入肟所用到的试剂，如亚硝酸正丁 酯，价格高昂，不利于保存，极不稳定。此种方法也不适合于工业化生产。
[0009]
[0010] Roche 在文献 Org. Proces Res. Dev 2001，5,16.报道了一种 2_ 氨基萌的合成方 法，以茚三酮为原料，在酸的作用下，与羟胺缩合形成肟，然后将反应产物还原得到目标产 物。该路线短，可以"一锅法"反应，但是原料昂贵，且反应收率不高，副产物较多。此种方 法目标产物分离纯化的成本较高，应用于工业化生产仍有很大的困难。
[0011]
【发明内容】
[0012] 本发明的目的在于提供一种新颖的2-氨基茚合成方法，本方法具有原料廉价易 得、操作简便、原子经济性高、易于工业化生产等优点。
[0013] 本发明目的通过以下技术方案实现：
[0014] -种2-氨基茚的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
[0015] (1)在50~80°C下，使用1-茚酮、0. 5~3当量1-茚酮的卤代试剂以及催化剂， 在氯仿或氯仿与乙酸乙酯的混合溶剂中，反应〇. 5~24h，得到化合物I，化合物I的结构式 为：
[0016] (2)在15°C~45°C下，用甲醇等Cl~C4的醇类溶剂或甲醇等Cl~C4的醇类溶 剂与醚类溶剂的混合溶剂将化合物I溶解，加入相当于3~60当量化合I的还原试剂，反 应1~26h，分离得到化合物II ;化合物II结构式为：
[0017] (3)在25°C至90°C下，用有机溶剂将化合物II溶解，加入1~5当量化合物II的 氨基化试剂，加入催化剂，反应3~24h，得到2-氨基茚或其盐的形，2-氨基茚结构式为：
[0018] 步骤（1)中所述的卤代试剂为氯气、N-氯代丁二酰亚胺、溴化铜、三溴吡啶嗡盐、 N-溴代丁二酰亚胺、次卤酸酯、硫酰卤化物、卤化亚砜或碘；
[0019] 步骤⑴中所述的催化剂可以是路易斯酸、无机碱或有机碱；
[0020] 路易斯酸可以是A1C13、211(：12或BF 3;
[0021] 步骤⑵中所述醚类溶剂可以为四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚；
[0022] 步骤（3)中所述氨基化试剂可以为NH3、邻苯二甲酰亚胺钾盐或氨基钠；
[0023] 步骤⑶中所述有机溶剂为下列一种或它们之间任意组合：甲酰胺、N，N-二甲基 甲酰胺、水、甲醇、乙醇、正丁醇等C1-C4的醇、乙腈、二甲亚砜、丙酮、丁酮、四氢呋喃；
[0024] 步骤（3)中所述采用的催化剂为碘盐以及氯化铵、硝酸铵、醋酸铵等铵盐类。
【具体实施方式】
[0025] 下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明 而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容后，本领域技术人员 可以对本发明做各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的 范围。
[0026]步骤（1):
[0027]
[0028] 实施例1
[0029] 化合物I的制备：
[0030] 在250ml干燥三颈瓶中，加入1-茚酮16. 0g，溴化铜59. 5g，氯仿50ml，乙酸乙酯 50ml，加热搅拌回流反应lh。将反应冷却至室温，滤除固体，减压蒸除溶剂，得粗品。将粗品 用乙醇重结晶，得白色固体溴代化合物I 24. 52g。收率96%。
[0031]步骤（2):
[0032]
[0033] 实施例2
[0034] 化合物II的制备：
[0035] 在250ml干燥三颈瓶中，加入溴代化合物I 22. 0g，5 %钯碳0.67g，加入乙醇 250ml，通入氢气，反应压力控制在2. 5MPa，溴代化合物I和氢气的摩尔比为1 : 50,室温搅 拌反应24h，抽滤回收钯碳，蒸除溶剂。得到油状溴代化合物II 18. 5g。收率90%。
[0036]步骤（3):
[0037]
[0038] 实施例3
[0039] 目标产物2-氨基茚的制备：
[0040] 在带500ml干燥三颈瓶中，加入邻苯二甲酰亚胺钾盐21.0g，溴代化合物II 18. 5g，干燥的N，N-二甲基甲酰胺250ml。升温至80°C搅拌反应6h，自然冷却至室温，减压 蒸除溶剂得粗品。将粗品溶于200ml乙醇，在50°C下滴加80%水合肼7. 05g(用50ml乙醇 溶解），滴加完毕，回流反应2h，滤除固体，用乙醇洗涤固体两次，减压除去滤液得粗品。将 粗品溶于100mL质量分数为20%稀盐酸，搅拌0. 5h，用80ml乙醚洗涤水层两次，再用20% 氢氧化钠溶液调节水层pH至12~13,过滤得目标产物白色固体11. 3g。收率90. 4%。
【主权项】
1. 一种2-氨基茚的合成方法，其特征在于，包括如下步骤： (1) 在50~80°C下，使用1-茚酮、0. 5~3当量1-茚酮的卤代试剂以及催化剂，在氯 仿或氯仿与乙酸乙酯的混合溶剂中，反应〇. 5~24h，得到化合物I，化合物I的结构式为：冲X为Cl、Br、I中的任意一种； (2) 在15°C~45°C下，用甲醇等C1~C4的醇类溶剂或甲醇等C1~C4的醇类溶剂与 醚类溶剂的混合溶剂将化合物I溶解，加入相当于3~60当量化合物I的还原试剂，反应 1~26h，分离得到化合物II，化合物II结构式为：其中X为Cl、Br、I中的任意一种； (3) 在25TJ生90TJ卜，用有机溶剂将化合物II溶解，加入1~5当量化合物II的氨基 化试剂，加入催化剂，反应3~24h，得到2-氨基茚或其盐的形式； 2_氨基茚结构式为：2. 如权利要求1所述一种2-氨基茚合成方法，其特征在于：步骤⑴中所述的卤代试 剂为氯气、N-氯代丁二酰亚胺、溴化铜、三溴吡啶嗡盐、N-溴代丁二酰亚胺、次卤酸酯、硫酰 卤化物、卤化亚砜或碘。3. 如权利要求1所述一种2-氨基茚合成方法，其特征在于：步骤（1)中所述的催化剂 可以是路易斯酸、无机碱或有机碱。4. 如权利要求3所述一种2-氨基茚合成方法，其特征在于：路易斯酸可以是A1C1 3、 211(：12或8卩3。5. 如权利要求1所述一种2-氨基茚合成方法，其特征在于：步骤（2)中所述醚类溶剂 可以为四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚。6. 如权利要求1所述一种2-氨基茚合成方法，其特征在于：步骤（3)中所述氨基化试 剂可以为NH3、邻苯二甲酰亚胺钾盐或氨基钠。7. 如权利要求1所述一种2-氨基茚合成方法，其特征在于：步骤（3)中所述有机溶 剂为下列一种或它们之间任意组合甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、水、甲醇、乙醇、正丁醇等 C1-C4的醇、乙腈、二甲亚砜、丙酮、丁酮、四氢呋喃。8.如权利要求1所述一种2-氨基茚合成方法，其特征在于：步骤⑶中所述采用的催 化剂为碘盐以及氯化铵、硝酸铵、醋酸铵等铵盐类。
【专利摘要】本发明涉及一种2-氨基茚的合成方法，该方法以2-茚酮为原料，先与卤代试剂经取代反应得到化合物I，再经过还原反应，得到化合物II，最后进行氨基化反应，得到目标产物2-氨基茚。与现有技术相比，本发明所涉及的反应简单、后处理方便、原料廉价易得、产率较高、反应条件温和，是一种比较理想的2-氨基茚的制备方法。
【IPC分类】C07C209/62, C07C211/42, C07C209/08
【公开号】CN104945265
【申请号】CN201510313587
【发明人】曹胜华, 郑登宇, 卫金强, 刘文杰, 祝淳君, 杜伟宏
【申请人】成都大学
【公开日】2015年9月30日
【申请日】2015年6月9日